Barbara Strobl: Barbara Strobl: Der Code des Lebens wird präsentiert von GHGA, dem Deutschen Humangenom-Phänomarchiv. Viel Spaß bei der heutigen Folge: RNA - Was ist das eigentlich? Den Begriff RNA kennt man spätestens seit der RNA-Impfung gegen Corona. Aber was ist RNA eigentlich genau? Welche unterschiedlichen Arten gibt es, und welche Funktionen führt sie aus? Diese Fragen beantwortet uns unser heutiger Gast Professor Martin Simon von der Bergischen Universität Wuppertal. Professor Simon, könnten Sie sich bitte selber vorstellen, und uns erklären, was Sie motiviert, an der RNA zu forschen?

Professor Martin Simon: Professor Martin Simon: Ich bin, ganz allgemein gesprochen, Molekularbiologe, aber extrem interessiert an der RNA, also an der Ribonukleinsäure. Und das Thema verfolgt mich eigentlich schon seit der Promotionszeit. Und ich habe von den Organismen so einen gewissen Weg gemacht, dass ich von den Einzellern angefangen habe, dass wir kleine RNAs dort untersucht haben, und natürlich bin ich dann auch ein bisschen zum Humansystem gewechselt, und zu anderen Organismen. Das hängt eigentlich auch mit dem Reiz der RNA zusammen. Dadurch, dass es wirklich so viel unerforschte Mechanismen gibt, die allerdings auch zwischen all diesen Organismen irgendwo ähnlich sind. Und das hat einen gewissen Reiz, das zu analysieren, sowohl von der Biochemie als auch von der Mechanistik, die da hinten dran steckt. Und das fasziniert mich, wie gesagt, seit der Promotion. Und bin jetzt in Wuppertal angekommen, konnte dort meine eigene Gruppe gründen, und wir sind voll Eifer da dran, die RNA in verschiedenen Organismen zu analysieren.

Barbara Strobl: Barbara Strobl: Bevor wir nun darauf zu sprechen kommen, was genau RNA eigentlich ist, würde ich Sie gerne fragen, was die RNA-Forschung für Sie so spannend macht?

Professor Martin Simon: Professor Martin Simon: Die RNA-Biochemie oder die RNA-Forschung hat in den letzten paar Jahren, sind eigentlich gar nicht so viele Jahre tatsächlich, Antwort auf Phänomene gegeben, die eigentlich seit vielleicht der 1940er, 1950er Jahren bekannt sind. Das heißt, viele Biologen haben Phänomene beschrieben, zum Beispiel Nicht-Mendelsche Vererbung oder generell eine Vererbung, die nicht den normalen Regeln gehorcht. Und diese Phänomene wurden beschrieben, aber man hat lange, lange Zeit einfach keine mechanistische Antwort da drauf geben können. Das heißt, wie kann das überhaupt sein? Wie kann, neben der DNA oder neben den Genen, etwas zur Vererbung beitragen? Und dann kamen einzelne Schlüsselpaper, Schlüsselexperimente, und die haben den Fokus auf die RNA als Ribonukleinsäure gelegt. Vorher war die RNA, also die meisten bringen mit der RNA die messenger RNA von der Schule in Verbindung. Aber man hat jetzt so viele neue Funktionen, die man diesen RNAs zuordnen kann. Eben der erste Fakt, dass es nicht nur die RNA gibt, sondern ganz, ganz viele verschiedene Klassen. Bei der DNA haben wir DNA als Erbgut, doppelsträngig im Kern. Die wird mehr oder weniger modifiziert. Aber die RNA hat so viele Zustandsformen, könnte man sagen. Kleine, lange, gefaltete, modifizierte, verlängerte, verkürzte. Das heißt, die ist biochemisch so variabel, und man hat einfach festgestellt, dass sie auch transportabel ist. Das ist ein ganz anderer Aspekt. Das heißt, RNA wird zwischen Zellen ausgetauscht. RNA kann zwischen Organismen ausgetauscht werden. RNA kann auch zwischen den Generationen ausgetauscht werden. Auf einmal hatte man dann ein Molekül, man hatte eine Stoffklasse, die man untersuchen konnte, um all diese Phänomene, die vorher schon beschrieben worden sind, zu beschreiben. Und das sind viele Sachen, die in ähnlicher Genauigkeit beschrieben worden sind, wie Mendel das auch früher gemacht hat, mit den klassischen Vererbungsexperimenten an der Erbse. Und ja, wir können das jetzt nachvollziehen. Und das ist natürlich ein extrem spannendes Gebiet. Das heißt, wir stoßen ja jetzt an Grenzen, beziehungsweise wir können ja jetzt Dogmen von früher aufheben. Das eben nicht nur die DNA als vererbbare Substanz existiert, sondern wir können jetzt den Bereich der Epigenetik auch erweitern, um eine funktionale RNA-Klasse. Das heißt, Epigenetik beschreibt ja alles, was außerhalb der DNA an Information noch existiert. Auch die RNA zählt zur Epigenetik, weil, sie stellt eine zusätzliche epigenetische Information dar, die neben der DNA zum Beispiel den Aktivitätsgrad von Genen regulieren kann, oder auch bestimmen kann. Das heißt, man könnte sagen, die Genetik ist ein bisschen die Hardware, die vererbt wird. Die RNA kann allerdings auch die Aktivität bestimmen. Das heißt, ist ein Gen ausgeschaltet. ist ein Gen angeschaltet. Und das kann über diese funktionalen Klassen quasi realisiert werden. Und damit ist das eins der spannendsten Themen in der Forschung überhaupt. Also das heißt, wir stoßen an viele, viele Grenzen, wo früher gesagt wurde, das kann eben nicht sein. Und das lässt sich alles inzwischen relativieren, und wir können dadurch wirklich viel erklären. Das ist ein extrem spannendes Forschungsgebiet.

Barbara Strobl: Barbara Strobl: Fangen wir erst einmal mit den Grundlagen an: Was ist RNA genau? Und was ist eigentlich der Unterschied zur DNA?

Professor Martin Simon: Professor Martin Simon: Die RNA ist auch eine Nukleinsäure. Das heißt, der Unterschied zur DNA ist relativ banal auf den ersten Blick. Das ist, der Zucker ist ausgetauscht, ist eine Ribose statt einer Desoxyribose. Es ist eine Base ausgetauscht, das ist Uracil statt Thymin. Das mag jetzt auf den ersten Blick nicht sonderlich chemisch unterschiedlich erscheinen. Ein weiterer Aspekt kommt dazu, die RNA ist einzelsträngig, im Normalfall. Und durch diesen Aspekt, dass der Zucker ausgetauscht ist, und dass da in Wirklichkeit eine OH-Gruppe Unterschied ist, ist die RNA angreifbar. Das heißt, RNA ist auch eine Nukleinsäure, aber sie ist wesentlich instabiler als die DNA.

Barbara Strobl: Barbara Strobl: Gerade eben ist der Begriff der Nukleinsäure gefallen. Die Nukleinsäure sind Moleküle, die die genetische Information enthalten. Sie besteht aus einem Rückgrat aus Zucker und Phosphorsäureresten, und einer Nukleinbase. Jeweils eine Base, ein Zucker und ein Phosphatanteil bilden ein sogenanntes Nukleotid. Natürlich vorkommende Nukleinsäuren sind die DNA und eben die RNA. Aber wie hängen die DNA und die RNA zusammen? Beide kommen in der Zelle vor. Die DNA liegt im Zellkern, muss ihre Information aber aus dem Zellkern rausbringen. Dafür macht sie eine Arbeitskopie der momentan wichtigen Abschnitte. Das ist dann die RNA. Diese RNA verlässt wiederum den Zellkern und kommt ins Zytosol. Das ist ein Bereich in der Zelle, aber außerhalb des Zellkerns. Dort wird die RNA erst in Aminosäuren, und dann in Proteine übersetzt. Das nennt man dann auch Translation. Dieser Prozess beschreibt jetzt erst einmal nur die mRNA. Zu den anderen RNA-Arten kommen wir später noch. Aber wieso ist das alles so kompliziert? Könnte man nicht auch einfach die genetische Information nur als RNA speichern? Dann würde man sich ja einige Schritte sparen. Immerhin gibt es auch die „RNA-Welt-Hypothese“, die davon ausgeht, dass die ersten Lebewesen nur eine RNA, und keine DNA hatten.

Professor Martin Simon: Professor Martin Simon: Na gut, da gibts unterschiedliche Theorien oder Hypothesen tatsächlich. Zum einen ist die DNA stabiler. Die DNA ist auch einfacher doppelsträngig zu machen. Das heißt, man hat in sich schonmal ein Backup, ähnlich wie das, wenn man NAS-Server zu Hause hat. Sind zwei sich gegeneinander spiegelnde Festplatten. Und wir alle wollen natürlich auch, von der Evolution her, aber auch uns, wir wollen natürlich auch immer älter werden. Das heißt, wir brauchen ein stabiles Erbgut, damit wir das oft replizieren können, und, das ist ja der zweite Aspekt, was die Evolution irgendwann hervorgebracht hat, nämlich die Aufsplittung zwischen Keimbahn und Soma. Das ist ja eigentlich derselbe Aspekt. Das heißt, dass wir unser Keimbahn-Erbgut sehr schützen, vor zu vielen Replikationen oder auch vor Umwelteinflüssen, damit wir dort weniger Mutationen ansammeln. Und, dass wir unsere somatischen Zellen, das heißt, unsere normalen Körperzellen, die sind Umweltgiften ausgesetzt, die sind Strahlung ausgesetzt, die sind sehr vielen Replikations-Events ausgesetzt. Und dadurch sind sie natürlich auch fehleranfällig. Das heißt, wir sammeln dort mehr Mutationen und Fehler in der DNA an. Aber das ist im Prinzip dieselbe Grundfragestellung. Das heißt, wir brauchen ein stabiles Erbgut, das biochemisch stabil ist. Dafür ist die DNA besser geeignet. Die RNA ist von sich aus kurzlebiger. Wir finden zum Beispiel in fossilen Proben DNA, aber wir finden niemals RNA. Und das ist im Wesentlichen dieser Stabilitätsaspekt, der da in irgendeiner Art und Weise zum Tragen kommt. Das macht auch Sinn. Das heißt, die DNA, das ist unser stabiles Erbgut, die wollen wir ja stabil haben, weil wir wollen uns oft teilen, das heißt, unsere Zellen wollen sich oft teilen. Bei der RNA ist es genau umgekehrt. Das heißt, die soll instabiler, kurzlebiger und kontrollierbarer sein. Wir wollen ein Gen exprimieren. Das heißt, die mRNA soll kurzzeitig da sein. Und wir wollen das Gen natürlich auch wieder abschalten. Das heißt, die mRNA muss auch wieder verschwinden können. Das heißt, sie ist ein variabler Faktor.

Barbara Strobl: Barbara Strobl: Vorhin habe ich bereits angedeutet, dass es unterschiedliche RNA-Arten gibt. Grob kann man diese in codierende RNAs und nicht-codierende-RNAs einteilen. Codierende RNAs bedeutet, dass diese RNAs in ein Protein übersetzt werden. Wie vorher bereits erwähnt, sind das mRNAs oder sogenannte Messenger RNAs. Könnten Sie uns diese codierenden RNAs noch ein bisschen ausführlicher erklären?

Professor Martin Simon: Professor Martin Simon: Die Messenger RNA, bestimmt eine der RNAs, an die man als Erstes denkt, wenn man das Stichwort RNA tatsächlich hört. Das ist ja der Vermittler zwischen der genetischen Information im Kern, das heißt sie ist ein Transkript, ein Abschrieb der DNA. Die mRNA wird dann ins Zytosol transportiert, in den eukaryotischen Zellen. Und dort geschieht die Übersetzung. Das heißt, die Translation in den Aminosäure-Code. Das heißt, jeweils drei Basen dieser mRNA werden übersetzt in eine Aminosäure. Deswegen ist die mRNA, wir bezeichnen sie als codierende RNA. Sie ist dann quasi die Vorlage für die Proteine tatsächlich. Nichtsdestotrotz ist die mRNA auch chemisch modifiziert. Das müssen wir auch noch mal in Betracht ziehen. Das heißt, sie hat vorne eine Schutzgruppe dran, am 5‘-Ende. Am 3‘-Ende den Poly-A-Schwanz. Die ist regulierbar. Das heißt, über die Länge des Poly-A-Schwanzes, das heißt am Ende werden immer so einzelne As, bis zu 200 einzelne Adenosin-Nukleotide angehängt. Das sind Stabilitätsfaktoren, wie man die mRNA regulieren kann, wie lange und wie oft sie auch translatiert werden soll. Und damit auch ein gutes Beispiel, dass wir eigentlich davon ausgehen, dass jede RNA nach ihrer Herstellung, nach ihrer initialen Transkription, biochemisch noch mal modifiziert wird. Das ist bei der mRNA die 5‘-Cap, 3‘-Polyadenilierung, also auch das Intron-Splicing, was die charakteristischen Modifikationen sind. Das heißt, wir haben da auch ein Puzzlesystem. Das heißt, wir schneiden immer kleine Stücke aus dieser mRNA noch mal raus, um wirklich den codierenden Rahmen festzulegen. Relativ komplizierter Mechanismus. Evolutiv auch die Frage, warum die Zelle das nach wie vor immer noch macht. Aber es gibt sehr viel nachträgliche Modifikation. Das heißt, man hat auch festgestellt, dass unterschiedliche mRNAs zusammengespleißt werden können. Es gibt uns wahrscheinlich ein großes Maß an Variabilität, dass wir aus einem Gen doch mehrere verschiedene mRNAs herstellen können. Und damit verschiedene Proteinvarianten auch herstellen können.

Barbara Strobl: Barbara Strobl: Ich habe vorher erwähnt, dass es die codierenden und die nicht-codierenden RNAs gibt. Ist denn die mRNA die einzige codierende RNA?

Professor Martin Simon: Professor Martin Simon: Genau. Genau, also per Definition müsste man jetzt wirklich zu den codierenden RNAs noch die RNA-Viren Genome dazuzählen. Wenn wir jetzt zum Beispiel das Covidgenom nehmen, das ist ein RNA-Strang, und dieser RNA-Strang kann auch als mRNA dienen, zumindest der der eine Teil davon. Das heißt, also als mRNA dienen meint, er kann auch direkt translatiert werden in der Hinsicht. Aber ansonsten ist es die einzige codierende RNA. Alle anderen RNA-Klassen, muss man jetzt überlegen wie man die tatsächlich präzise, weil es sind eher funktionale, regulatorische RNAs, die Gerüstfunktionen ausüben können, die Ribozymfunktionen ausüben können, oder die regulatorische Funktionen ausüben können. Die aber nicht für Proteine tatsächlich codieren. Und davon gibts wirklich sehr viele. Das heißt, man denkt natürlich beim Genom immer an die Anzahl, das wird meistens auch bei den Genomzahlen von verschiedenen Organismen angegeben, an die Zahl der proteincodierenden Gene. Aber muss auch auf die zweite Zahl gucken, die meistens angegeben wird, die Anzahl der nicht-proteincodierenden Gene, die für funktionale RNA-Moleküle codieren.

Barbara Strobl: Barbara Strobl: Dann bleiben wir doch gleich einmal bei den nicht-proteincodierenden RNAs. Welche unterschiedlichen RNA-Typen gibt es hier?

Professor Martin Simon: Professor Martin Simon: Die unterschiedlichen Formen, in der die RNA auftritt, messenger RNA, ribosomale RNA, und sehr sehr viele weitere Klassen, die haben sehr sehr unterschiedliche Funktionen. Eben nicht nur das Vererben oder das Codieren für Gene wie die DNA, sondern wir haben die codierende Funktion in der mRNA, wir haben strukturgebende Funktionen, wie wir das in den Ribosomen zum Beispiel haben. Das heißt die ribosomalen RNAs codieren nicht, aber sie falten sich in einer gewissen Struktur. Und sie bieten ein Gerüst, wie alle ribosomalen Proteine sich anordnen. Das nennt man so die Scaffolding-Funktion. Ein weiterer riesiger Aspekt, den wir bei der RNA ansprechen müssen ist, dass sie im Vergleich zur DNA katalytisch aktiv sein kann. Das heißt die Ribozym-Funktion. Das heißt, sie kann katalytische Umsetzungen gewährleisten. Das kann die DNA nicht, das kennt man sonst eigentlich immer nur von den Enzymen, von den Proteinen. Und das ist ein wesentlicher Faktor von der RNA. Das heißt sie kann katalytisch aktiv sein.

Barbara Strobl: Barbara Strobl: Katalytisch bedeutet, dass diese RNAs eine chemische Stoffumsetzung auslösen, beschleunigen oder verlangsamen. Hätten sie vielleicht ein konkretes Beispiel einer katalytischen RNA?

Professor Martin Simon: Professor Martin Simon: Das beste Beispiel sind diese selbstspleißenden Introns. Introns sind so kleine Stückchen, die aus der RNA rausgeschnitten werden. Das machen wir in den Eukaryoten immer mit unseren Messenger RNAs. Und dieses selbstspleißende Intron, die machen das automatisch, das heißt, sobald diese RNA transkribiert ist, also hergestellt wird von der DNA, gibt es zwei nacheinander folgende nukleophile Angriffe. Das heißt, einzelne Nukleotide in diesem RNA-Strang greifen sich gegenseitig an. Die RNA wird zweimal aufgeschnitten und sie ligiert sich auch wieder zusammen. Das heißt, ist ein bisschen wie Schrödingers Katze, eigentlich existiert dieser initiale RNA-Strang biochemisch gesehen nur ganz kurze Zeit, oder vielleicht eben auch nicht. Er setzt sich selbstständig katalytisch direkt um. Und das war auch in ihrer Bedeutung, oder in seiner Bedeutung, ein wesentlich neuer Aspekt, dass RNA eben katalytisch aktiv sein kann. Und das ist sie auch in sehr vielen Maßen, ist sie auch bei der, in den Ribosomen ist es beteiligt bei der Peptidbindung, das heißt die ribosomale RNA hat auch katalytische Funktion. Und das ist ein wesentlicher Faktor, der die RNA von der DNA unterscheiden kann in ihrer Funktionalität.

Barbara Strobl: Barbara Strobl: Es gibt also sowohl die codierende RNA, bei Menschen ist das die mRNA, und die nicht codierende RNA, wie zum Beispiel die ribosomale RNA, die eine Gerüstfunktion hat oder Ribozyme die eine katalytische Funktion haben. Was gibt es noch für RNA-Arten?

Professor Martin Simon: Professor Martin Simon: Ein weiterer Aspekt, von der Historie her gesehen, ist eben das Auffinden von kleiner RNA. Also ganz früher war es schon so, wenn man RNA analysiert hat, dass man ganz niedermolekulare, 20 bis 30 Nukleotid-lange Schnipsel gesehen hat. Früher hat man, auf klassisches Schubladendenken, diese kleinen Schnipsel können eigentlich nicht für ein Protein codieren. Das heißt, man ist immer von Abbauprodukten ausgegangen von langen RNAs. Und es waren dann die die initialen Arbeiten an Pflanzen und später in C. elegans, die dann gezeigt haben, dass das keine Abbauprodukte sind, sondern diese kleinen RNA-Moleküle im Mechanismus der RNA-Interferenz aktiv sind. Das heißt, diese kleinen RNA-Moleküle können Gene ein und ausschalten. Sie können andere Messenger RNAs attackieren. Und das ist ein wesentlicher Fortschritt in der Forschung in den letzten Jahren. Zum einen ist es ein sehr gutes Beispiel, wie Grundlagenforschung sinnvoll eingesetzt wird. Weil, ich habe gesagt es sind Erkenntnisse von Pflanzen und C. elegans, also von den kleinen Nematoden. Und man hat das eigentlich mehr oder weniger auf den Menschen übertragen. Also es gab die Idee, dass man dann auch im Humangenom nachgucken, haben wir diese, oder in RNA-Isolaten von humanen Zellen. Haben wir dort auch diese kleinen RNAs, und das ist auch tatsächlich so. Wir haben 2000 bis 3000 verschiedene von diesen, microRNAs nennt man die, und die sind eben in der Lage, Enzymkomplexe zur Messenger RNA zu führen, um diese mRNAs zu blockieren in ihrer Translation. Das heißt, wir haben einen Faktor gefunden, der Gene inaktiviert, obwohl deren mRNA schon da ist. Das nennt man posttranskriptionelle Inhibierung. Und diese kleine RNA, da gibts auch wiederum ganz ganz viele verschiedene Klassen davon. Die siRNA, die pRNA, man hat festgestellt, dass Transposons auf diese Art und Weise gesilenced sind. Man kann die auch von außen einführen für therapeutische Ansätze oder für antivirale Ansätze. Es gibt dann manchmal so in einigen Papern ein paar wilde Kalkulationen, das, im Moment geht man davon aus, dass 60 Prozent des humanen Genoms, von den humanen Genen von microRNAs in ihrer Expression kontrolliert werden. Ob das jetzt wirklich 60 Prozent sind, das ist immer so ein bisschen die Frage, ob das nicht eine bisschen sehr künstliche Rechnung ist. Aber es ist ein sehr sehr großer Teil. Also auch hier können wir jetzt Unterschiede, die man vorher festgestellt hat, dass zum Beispiel eine mRNA da ist, aber das Protein nicht existent ist. Und das können wir jetzt damit erklären. Und dieses generelle Prinzip der kleinen RNAs ist übertragbar auf andere Phänomene. Das heißt, eine kleine RNA ist in dem Falle jetzt katalytisch nicht aktiv. Aber sie kann an ein anderes Protein binden, und sie vermittelt dann zwischen dem Protein und dem Basencode der anderen RNA. Das heißt, sie ist wie eine kleine Suchmaschine, die das Protein, das ist, man nennt die normalerweise die Argonautenproteine, laden die kleine RNA und funktionieren dann wie eine Suchmaschine. Das heißt, sie screenen das komplette Transkriptom, das heißt alle anderen RNAs, die in der Zelle zu dem Zeitpunkt aktiv sind, suchen sie ab. Genau wie die Suchmaschine am Computer das macht. Findet man irgendwo passende Wörter. In der Hinsicht hat das Ganze eine homologe Stelle gefunden, die Basenbindung haben zwischen der kleinen RNA und der mRNA. Und dann wird das Ganze inhibiert, oder wie es in Pflanzen auch ist, dann direkt abgebaut. Und das ist ein generelles Prinzip, was man in der letzten Zeit verstanden hat. Das funktioniert so bei den pRNAs, das funktioniert allerdings eigentlich auch so beim CRISPR/Cas System. Das heißt, beim CRISPR/Cas System, bisschen Umschwenk jetzt irgendwie auf die auf die DNA, ist es ja auch so, dass die Cas9-Nuklease aktiviert wird, durch die Guide RNA. Aber sie wird auch als Suchmaschine funktionieren. Das heißt, die Guide RNA sagt der Cas9-Nuklease, wo sie eigentlich schneiden soll. Und das ist das übergeordnete Prinzip von den kleinen RNAs. Das heißt, sie können Proteine programmieren, wo sie etwas zu tun haben. In dem Fall haben wir zwei Mechanismen, wo Nukleasen beteiligt sind. Das heißt, die Cas9-Nuklease, die die DNA schneidet beim CRISPR/Cas System beim Genome Editing. Oder bei den Argonauten, bei der RNA-Interferenz, wo die kleine RNA den Argonauten sagt, welche RNA zerstört oder geschnitten werden muss. Das ist das übergeordnete Prinzip. Das heißt, die kleine RNA ist nicht katalytisch aktiv, sondern sie dient als Suchmaschine für große Proteinkomplexe.

Barbara Strobl: Barbara Strobl: Die RNA-Interferenz ist also ein Mechanismus, bei dem kleine RNAs verschiedene Funktionen haben können. Sie interferieren, also sie beeinflussen einen anderen Mechanismus, wie zum Beispiel die Genexpression. Dadurch kann die Funktion eines Gens ruhiggestellt werden. Inwieweit unterscheidet sich denn dieser Prozess von einer Veränderung der DNA, wodurch ja auch ein Gen ruhiggestellt werden kann?

Professor Martin Simon: Professor Martin Simon: Das ist jetzt auch so diese grundlegende Differenzierung, die wir machen müssen. Der genetische Knockout ist eine genetische Veränderung, und fällt damit, wenn man das bei Patienten oder Versuchstieren induziert, unter den Fakt des genetisch veränderten Organismus. Die RNA-Interferenz greift nicht ins Erbgut ein. Das heißt, das Erbgut bleibt gleich. Das Gen bleibt nach wie vor intakt und existent. Aber ich inhibiere dessen Expression. Und von daher reden wir jetzt hier nicht über genetische Veränderung, sondern wir reden über Veränderung der Genexpression. Das ist allerdings der Fakt, wenn ich das Ganze von außen noch mal induziere. Das, wir betreiben alle, wie wir hier sitzen, sehr viel RNA-Interferenz. Wir exprimieren fast 3000 von diesen microRNAs, einzelne RNA-Moleküle, und die kontrollieren unsere normale Genexpression in all unseren Zellen.

Barbara Strobl: Barbara Strobl: Könnten Sie noch weitere RNA-Interferenzmechanismen, mal abgesehen vom Ausschalten unserer eigenen mRNAs, erklären?

Professor Martin Simon: Professor Martin Simon: Zu diesem Aspekt der RNA-Interferenz zählen auch noch ganz ganz viele andere Mechanismen. Sei es der siRNA Mechanismus, bei dem man davon ausgeht, dass es ursprünglich ein antiviraler Mechanismus war. Das heißt, das Ziel von den siRNAs ist nicht die Genexpression endogen, also von uns selbst zu kontrollieren, sondern virale RNA zu attackieren. Das ist das Virengenom oder auch virale mRNAs. Oder es gibt auch die piRNAs, und die sind dafür da, dass Transposons inaktiviert werden. Das sind diese kleinen, oftmals werden sie bezeichnet, als die springenden Gene. Das heißt, es sind Abschnitte, die in unserem Genom hin und her hüpfen können. Und die müssen auch inaktiviert werden. Und dafür sind die sogenannten piRNAs da.

Barbara Strobl: Barbara Strobl: Sie haben erwähnt, dass über die kleinen RNAs zurzeit sehr viel geforscht wird. Könnten Sie das noch ein bisschen weiter erläutern?

Professor Martin Simon: Professor Martin Simon: Das ist gerade wirklich ein Hotspot in der Forschung, dass man da analysiert, wann stellt die Zelle welche kleinen RNAs her? Wie können die funktionieren? Und man hat auch zum Beispiel in verschiedenen Modellorganismen auch gefunden, dass diese kleinen RNA systemisch verbreitet werden. Dass, wir sehen zum Beispiel RNA-Kanäle. Das hat man früher nicht im Ansatz gedacht, dass es sowas überhaupt geben kann, einen Kanal, der zwischen Zellen aktiv RNA austauscht. Das ist ein Phänomen, das ja eigentlich gegen die zelluläre Identität spricht. Sagt, ich habe eine Zelle als Funktionseinheit, die ihr eigenes Genom hat, die sich entwickelt, die proliferiert. Aber die Existenz von RNA-Kanälen ist entgegen all diesen Dogmen. Das heißt, da ist man im Moment biochemisch noch sehr am Rätseln, was das Ganze heißt, und was das überhaupt für den Körper eines multizellulären Organismus tatsächlich bedeuten kann.

Barbara Strobl: Barbara Strobl: Die RNA ist ja einzelsträngig und kann daher Strukturen und Faltungen bilden, zum Beispiel gibt es kleeblattförmige RNAs. Warum macht die RNA das, und welche Funktionen haben diese Strukturen und Faltungen?

Professor Martin Simon: Professor Martin Simon: Die Strukturen, also die RNA faltet sich extrem zurück. Eigentlich gibs nie diese klassische einzelsträngige RNA, wie sie immer in den Textbüchern dargestellt wird. Die RNA faltet sich immer heftig zurück. Und teilweise sind diese Rückfaltungen auch programmiert. Dadurch, dass sie erst durch biochemische Modifikationen auch noch mal erlaubt werden. Diese Rückfaltungen haben eine Strukturfunktion, weil die Kleeblattfunktion der tRNA, wie wir die tatsächlich kennen, das ist ja die zweidimensionale Projektion, auch die existiert in der Zelle eigentlich nicht. Das ist ja einfach nur dargestellt, wie das in der zweitdimensionalen Struktur ist, wir arbeiten ja logischerweise in der dritten Dimension. Und da muss man sich dieses Kleeblatt noch mal so ein bisschen vorstellen, wie wenn man das, wie so ein kleines Gummiband noch mal aufzwirbelt. Das heißt, das ist ganz ist in sich verdreht, um sich noch mal quasi gegenseitig zu stabilisieren. Und so ist das bei eigentlich allen RNAs, auch bei den ribosomalen RNAs. Da findet man in den Textbüchern oftmals diese zweidimensionalen Strukturen der Rückfaltung, aber es ist natürlich ein dreidimensionales System. Und dieses dreidimensionale System beinhaltet natürlich noch mal, dass wir auch sehr viele Wechselwirkungen von Basen, Zuckern haben, die sehr weit im Einzelstrang voneinander entfernt sind. Das heißt genau, dass man eben ein dreidimensionales Netzwerk aufrechterhält. Das ist gewollt. Das heißt, das soll die RNA machen, um eben diese Gerüstfunktion auszuüben, und dass sich auch dann quasi komplexe dreidimensionale Strukturen bilden können. Zum Beispiel eben auch, um die Ribozym-Funktion gewährleisten zu können.

Barbara Strobl: Barbara Strobl: Eine der großen Überraschungen war ja, dass RNA, nicht nur die DNA vererbbar ist. Könnten Sie das noch etwas ausführlicher erklären?

Professor Martin Simon: Professor Martin Simon: Transgenerationale RNA ist ein Phänomen, was in der letzten Zeit auch mehr erforscht wird. Das Phänomen von Vererbungsmustern, die nicht den Mendelschen Regeln gehorchen, die gibts schon wirklich sehr lange. Es gab ein erstes Universitätslehrbuch, das hieß die Genetik von Paramecium, und das hat in Wirklichkeit das ganze schon behandelt. Das hat ein Druckdatum von 1954. Das Buch hieß tatsächlich nicht Epigenetik, weil es damals diesen Ausdruck Epigenetik noch gar nicht gab. Aber was ein Kollege, den ich sehr netterweise noch kennenlernen durfte, damals in diesem Lehrbuch beschrieben hat, waren eben diese ganzen Vererbungsmuster, die nicht den Mendelschen Regeln gehorchen. Und heute können wir das ganze zuordnen, das heißt, wir können heute zuordnen, dass das kleine RNA-Moleküle sind, die mit auf den Zygotenkern übertragen werden, sowohl von der maternalen, von der mütterlichen, als auch von der paternalen, väterlichen Seite, die vielfältigste Auswirkungen haben. Das heißt, die die geben an, wo DNA eliminiert wird, wo Gene inaktiviert oder auch wo Gene aktiviert werden können. Und das ist eine Forschung, die existiert beim Einzeller schon sehr lange, beim eukaryotischen Einzeller. Die ist aber auch dann übertragen worden auf C. elegans, Drosophila, auf die anderen Modellorganismen, und man hat dort sehr ähnliche Analysen gemacht und identifiziert. Und man hat auch letztens beim Säugersystem festgestellt, also natürlich, wir geben mit der Eizelle auch RNA an die neue Generation weiter. Die Eizelle ist ja ein lebendes System. Das heißt, es gibt genauso kleine RNAs, die mit auf die F1 Generation übertragen werden. Aber wir sehen auch, dass kleine RNA-Moleküle in den Spermien auch mit drin sind. Da gab es letztens auch ein Paper, dass wirklich aus dem Nebenhoden bei der Spermienreifung aktiv noch somatische RNA mit in die Spermien reingegeben wird. Und das ist jetzt ein großer Aspekt in irgendeiner Art und Weise. Das heißt, wie kann das in irgendeiner Art und Weise dazu beitragen, auch im Säugersystem, dass weitere erworbene Eigenschaften, jetzt kommen wir so bisschen in die Evolutionstheorien tatsächlich mit rein. Das ist ja so ein bisschen die Theorie von Lamarck, dass auch erworbene Eigenschaften, das heißt solche Eigenschaften, die nicht genetisch manifestiert sind, sondern die wir im Leben erworben haben, während unseres Lebens. Sei das jetzt, im übelsten Fall ein Tumor oder eine Mutation, die wir durch UV-Strahlung bekommen haben, oder ein verändertes Genexpressionslevel oder in irgendeiner Art und Weise. Wie können solche erworbenen Eigenschaften auch auf die F1 Generation übertragen werden. Und dieser neue Lamarckismus, der sich im Moment ausbreitet, der ist in den Modellorganismen schon ganz gut beschrieben. Das heißt, in Ciliaten, Nematoden, sehen wir das. Oder auch Hefe, sehen wir das zu einem relativ hohen Maß, dass wir erworbene Eigenschaften weitergeben können, neben der reinen Genetik. Und ob sich das im Säugersystem später auch manifestiert, das wird die Forschung eben zeigen. Aber es ist im Moment wirklich ein sehr sehr spannendes Forschungsgebiet, dass die Evolutionstheorie halt noch mal unter einem neuen Licht erscheinen lässt. Die Evolutionstheorie von Jean-Baptiste Lamarck wurde lange nicht beachtet, weil man einfach die molekularen Grundlagen dessen sich nicht irgendwie hat vorstellen können. Wie könnte wirklich irgendwas, was wir im Leben erworben haben, das heißt, irgendwie durch eine Fehlernährung oder durch Tabakkonsum oder sonst irgendwas. Wie könnte das tatsächlich übertragen werden. Dafür haben wir ja die eigentlich diese Aufsplittung zwischen Keimbahn und somatischen Gewebe. Das sollte eigentlich nicht in Kontakt mit der Keimbahn sein, so dass wir auch diese Eigenschaften nicht weitervererben können. Und genau das ist eben diese Barriere, die tatsächlich ja auf der genetischen Ebene existiert, aber vielleicht auf der epigenetischen Ebene, dass da zusätzliche Informationen mit reingegeben werden können, gar nicht so eine große Barriere darstellt, wie man ursprünglich mal gedacht hat.

Barbara Strobl: Barbara Strobl: Die RNA kann also deutlich mehr, als nur die DNA in Proteine zu übersetzen. Wobei ich nicht sagen möchte, dass das nicht auch ein sehr wichtiger Schritt ist. Aber wie kann man dieses Wissen für die medizinische Versorgung nutzen? Darauf gehen wir erst in unserer nächsten Podcast Folge ein, weil es sonst den Rahmen dieser Folge sprengen würde. Wer mehr zu verwandten Themen erfahren möchte, kann in der Zwischenzeit in die folgenden Podcast Folgen hören. Folge 2: Der Ursprung des Lebens. Hier wird unter anderem die RNA-Welt-Hypothese besprochen. Folge 4: vom Buchstabensalat bis zum Genetikwissen. Hier wird die Abfolge von der DNA bis zum Protein erklärt oder Folge 16: Epigenetik - die Programmierung unserer Zellen, wo ihr mehr über Epigenetik erfahren könnt. Habt ihr gewusst, dass es so viele unterschiedliche Arten von RNA gibt? Antwortet uns auf unserer Homepage www.ghga.de/de/codedeslebens. Dieser Podcast wurde präsentiert von GHGA. Wir bieten Infrastruktur, in welche Genomdaten sowie weitere medizinische Daten sicher gespeichert und kontrolliert zugänglich gemacht werden können. Das Projekt wird von der Deutschen Forschungsgemeinschaft finanziert und ist Teil der Nationalen Forschungsdateninfrastruktur. Weitere Informationen findet ihr unter www.ghga.de. Vielen Dank fürs Zuhören und herzlichen Dank an unseren heutigen Gast Professor Martin Simon. Bis zum nächsten Mal!