00:00:00: Dr. Barbara Strobl Hallo und herzlich willkommen bei „Der Code des Lebens“, unserem Wissenschaftspodcast über die Genomforschung von gestern, heute und morgen. Mein Name ist Barbara Strobl und dieser Podcast wird präsentiert von GHGA, dem Deutschen Humangenom-Phänomarchiv. 99% unserer Gene sind gleich zu den Genen anderer Menschen. 1% Unterschied klingt nach sehr wenig und trotzdem werden dadurch viele verschiedene Eigenschaften definiert. Zum Beispiel, ob man niesen muss, wenn man in die Sonne schaut, ob man den penetranten Uringeruch nach einer Spargelmalzeit riechen kann oder ob man stark schwitzende Hände hat. Leider werden durch diese genetischen Unterschiede auch genetische Krankheiten definiert. Genetische Krankheiten sind sehr komplex. Wir stellen in dieser Folge zwei Kategorien vor. Die erste Kategorie an genetischen Krankheiten sind vererbte Krankheiten. Daher, man hat die Veranlagung für diese Krankheit seit der Geburt. Die Ursache dafür kann zum Beispiel in nur einem Gen liegen, das heißt dann monogenetisch. Oder auch in mehreren Genen, das heißt dann polygenetisch. Sie kann sogar in DNA-Abschnitten liegen, die überhaupt keine Gene sind. Diese Abschnitte haben wir in der letzten Folge etwas genauer beschrieben. Oft wird auch nur das Risiko für eine Krankheit vererbt und Umwelteinflüsse bestimmen dann, ob man sie auch tatsächlich bekommt. Beispiele für vererbte Krankheiten sind zum Beispiel seltene Erkrankungen. In dieser Folge werden wir seltene Erkrankungen noch genauer besprechen. Weitere Beispiele sind Typ 2 Diabetes, Herzkreislauferkrankungen oder auch chromosomale Erkrankungen, wie zum Beispiel das Down-Syndrom. Die zweite Kategorie an genetischen Erkrankungen sind spontan entstehende genetische Krankheiten. Herkömmlich bezeichnen wir diese als Krebs. Die DNA macht beim Kopieren immer wieder Fehler. Meistens wird das vom Körper korrigiert, aber leider eben nicht immer. Das kann dann zu Krebs führen. Daher ist Krebs eine genetische Erkrankung, aber eben keine, wo man die Veranlagung seit der Geburt hat. Dabei gibt es auch wieder Ausnahmen: Das Risiko kann in manchen Fällen vererbt werden, aber das ist eher selten. In der heutigen Folge haben wir zwei Gäste. Mit Dr. Holm Graeßner werden wir über seltene Erkrankungen sprechen und mit Prof. Stefan Fröhling über Krebs. Außerdem besprechen wir, was es bedeutet, seine Genetik zu kennen, wie Präzisionsmedizin funktioniert und wie man Forschungsergebnisse schnell an die Patientenversorgung anschließen kann. Fangen wir an mit genetischen Krankheiten, die vererbt sind. Unser Gast zu diesem Thema ist Dr. Holm Graeßner. Er leitet das Zentrum für seltene Erkrankungen an der Universitätsklinik in Tübingen und arbeitet dort im Managementbereich. Genau genommen sind nicht alle seltenen Erkrankungen vererbt, aber der Großteil von ihnen schon. Dr. Graeßner erklärt uns, was genau eine seltene Erkrankung ist.

00:03:20: Dr. Holm Graeßner Eine seltene Erkrankung ist zumindest in der Europäischen Union über die Häufigkeit definiert und eine seltene Erkrankung ist dann eine seltene Erkrankung, wenn weniger als eine auf 2.000 Personen an einer Erkrankung erkrankt sind. Und die vielleicht häufigste und am besten bekannteste seltene Erkrankung ist Mukoviszidose.

00:03:43: Dr. Barbara Strobl Und wie viel verschiedene seltene Erkrankungen gibt es überhaupt?

00:03:47: Dr. Holm Graeßner Wir gehen im Augenblick davon aus, dass es bis zu 10.000 seltene Erkrankungen gibt. Und wenn ich da so unscharf von etwa 10.000 rede, hängt ist es immer zusammen, dass eigentlich wöchentlich, monatlich neue seltene Erkrankungen entdeckt werden. Das hängt damit zusammen, dass in etwa 70-80% der seltenen Erkrankungen genetisch verursacht sind. Und die allermeisten von genetisch verursachten Erkrankungen sind monogene Erkrankungen. Monogenetisch heißt, dass die Erkrankungsursache zu finden ist in einem Gen und in der Regel dann einer Mutation, die in diesem Gen zu finden ist.

00:04:20: Dr. Barbara Strobl Wie kann man denn den Zusammenhang zwischen Genetik und der Behandlung von seltenen Erkrankungen erforschen? Vor allem auch, weil es natürlich pro Krankheit sehr wenige Fälle gibt.

00:04:30: Dr. Holm Graeßner Vielleicht fange ich mal mit dem ersten Punkt, den auch Patienten mit einer seltenen Erkrankung betrifft. Nämlich, wie finde ich überhaupt eine Diagnose? Denn oftmals ist es so, dass ein Patient oder eine Patientin Symptome zeigt und dann die Ärzte, mit denen dann die Patientin oder der Patient in Berührung kommt, diese Symptome nicht sofort so einordnen können, dass sie vermuten, das ist eine seltene Erkrankung. Und dann dauert es oft eine Weile, im Schnitt im Augenblick noch Jahre, bis eine Patientin mit einer seltenen Erkrankung eine Diagnose bekommt. Und es liegt zum einen an der geringen Bekanntheit der Erkrankung, aber eben auch daran, dass diagnostische Verfahren und gerade auch die Erforschung von seltenen Erkrankungen im Bereich Diagnose, sagen wir mal so, sehr stark im Werden begriffen sind. Das heißt, um einen Patienten oder eine Patientin gut diagnostizieren zu können, gilt in der Regel, dass dieser Patientin oder dieser Patient an einem Zentrum für seltene Erkrankungen eintreffen sollte und dann mit modernsten Technologien untersucht werden sollte. Und wenn ich an der Stelle von modernsten Technologien rede, dann beziehe ich mich auf Hochdurchsatzverfahren, gerade im Bereich der Sequenzierung vom Genom, also von der genetischen Information, die jeder Patient hat.

00:05:44: Dr. Barbara Strobl Es ist also gar nicht so einfach, überhaupt herauszufinden, ob auch nur ein Verdacht auf eine seltene Erkrankung besteht. Aber wenn es dann so weit ist, ist man an einer konkreten Diagnose näher, weil dann hat man auch Zugang zu speziellen Zentren und modernster Technologie.

00:05:59: Dr. Holm Graeßner Dann ist es so, dass im diagnostischen Kontext, wenn wir Patienten versuchen zu diagnostizieren, können wir gerade mal 50 Prozent im Augenblick lösen und die anderen 50 Prozent, die gehen dann – und das ist ja auch sinnvoll – in die Forschung. Also wir versuchen dann quasi mit Forschung die Diagnose von Patienten mit seltenen Erkrankungen zu finden. Für die allerhäufigsten seltenen Erkrankungen haben wir inzwischen Diagnosen gefunden. Für die seltenen Erkrankungen, die weniger häufig sind, die wir ultra-seltene Erkrankungen nennen, haben wir oftmals die Diagnose noch nicht gefunden. Und nun ist die Frage, wie können wir gerade für Patientinnen mit seltenen Erkrankungen, die einen Verdacht auf eine ultra-seltene Erkrankung haben, die Diagnose finden? Es wird dann auch oftmals das gesamte Genom sequenziert und es wird versucht, in diesem Genom die erkrankungsverursachende Veränderung zu finden.

00:06:53: Dr. Barbara Strobl Und wie wird das erforscht, auch, weil es ja so wenige Fälle davon gibt?

00:06:57: Dr. Holm Graeßner Man guckt sich eben zunächst an, welche Varianten nur in diesen Patienten oder in diesen Patientinnen aufgetreten sind. Also man vergleicht mit anderen Personen, die eine normale Sequenz haben und versucht quasi über die Häufigkeit der Veränderung herauszufinden, ob das eine Veränderung sein könnte, die die Erkrankung auslöst. Andere Methoden sind, zu gucken, ob es einige wenige andere Familien gibt oder Patientinnen in der ganzen Welt, die die gleiche genetische Veränderung haben und eine ähnliche Symptomatik haben, also die ein ähnliches Erkrankungsbild haben. Man kann auch über Computerprogramme nachsehen, ob bestimmte genetische Veränderungen zu Veränderungen führen, die dann eben erkrankungsauslösend sind. Und das alles zusammen, also eine Vielzahl von Methoden, die man da verwendet und eine Vielzahl von Veränderungen. Dadurch ist man in der Lage, die Seltenheit sozusagen zu überwinden, salopp gesagt, und eben trotzdem die genetische Ursache zu finden. Und das ist erstmal nur die Antwort für diagnostische Forschung.

00:08:00: Dr. Barbara Strobl Allein die Diagnose klingt ja schon recht kompliziert. Wie funktioniert denn die Forschung bezüglich einer Therapie?

00:08:07: Dr. Holm Graeßner Wenn man für eine seltene Erkrankung die genetische Ursache gefunden hat, dann kann man direkt am Punkt ansetzen mit der Therapieentwicklung, die die Erkrankung verursacht. Und das ist, glaube ich, der große Unterschied zu Therapieentwicklungen, die halt eher auf bestimmte Symptome zielen und die versuchen, die Symptome zu verbessern. Und dadurch, dass man die genaue genetische Ursache weiß für eine Erkrankung, kann man dann beginnen, Modelle zu entwickeln und über Modelle zunächst versuchen, die Erkrankung zu verstehen. Und wenn ich Modelle sage, dann meine ich Zellmodelle, aber eben auch teilweise Tiermodelle, die halt in ihrer Komplexität notwendig sind, um die Erkrankung wirklich gut verstehen zu können. Und dann auch letztendlich über Therapien zu lernen, die möglich sind, um eben zum einen direkt an den Punkt angreifen, der die Erkrankung verursacht, also an der genetischen Veränderung, oder eben auch weiter in den Erkrankungspathomechanismen weiter fortgeschritten anzugreifen und zu sehen, ob es einen entsprechenden Effekt gibt, den man biologisch messen kann.

00:09:05: Dr. Barbara Strobl Und für wie viele seltenen Erkrankungen gibt es überhaupt eine Therapie?

00:09:10: Dr. Holm Graeßner Also man sagt, von den 10.000 Erkrankungen, die wir so jetzt im Augenblick kennen, von denen sind… für 5 Prozent, gibt es eine zugelassene Therapie. Also es sind dann wirklich Therapien, die zugelassen sind. Und für die anderen seltenen Erkrankungen existieren noch keine zugelassenen Therapien. Das heißt aber nicht, dass die nicht entsprechend ihrer Symptome betreut werden. Also da würde man dann entsprechend der Symptome Physiotherapie, Ergotherapie, Logopädie etc. versuchen, um diese Symptome zu verbessern.

00:09:40: Dr. Barbara Strobl Wie viele Patientinnen und Patienten mit der gleichen seltenen Erkrankung braucht man denn, um überhaupt an einer möglichen Therapie forschen zu können?

00:09:48: Dr. Holm Graeßner Minimal eine Patientin oder ein Patient. Dass das dann bedeutet, dass wir eben auch in der Messung, wenn wir von der klinischen Wirksamkeit von Therapien reden, nur den gleichen Patienten oder wenn es Daten gibt von Patientinnen, die die Mutation im gleichen Gen haben. Also nicht die gleiche Mutation, aber im gleichen Gen. Wenn man das als Vergleich dazunimmt, dann bleibt das nach wie vor eine sehr komplexe Aufgabe, um das entsprechend vergleichen zu können. Aber letztendlich ist es wirklich so, die kleinste Anzahl ist eins.

00:10:20: Dr. Barbara Strobl Wann hilft denn das Wissen über Genetik bei Patientinnen und Patienten mit einer seltenen Erkrankung?

00:10:26: Dr. Holm Graeßner Wenn wir über die Patientinnen mit genetischen seltenen Erkrankungen reden, denke ich, hilft das Wissen über Genetik für die Patientinnen, die erkrankt sind, immer, weil damit letztendlich die diagnostische Odyssee ein Ende findet und sie versorgt werden können, entsprechend ihre Erkrankung und auch entsprechend Therapieentwicklungen starten können. Für Personen, die potenziell ein Risiko haben, an einer Erkrankung zu erkranken, die also in der Familie sind, wo eine entsprechende Patientin schon mit in der Familie ist, ist das, glaube ich, eine schwierige ethische Frage, die jede Person dann für sich in Beratung auch mit den entsprechenden Experten beantworten muss. Und an der Stelle würde ich sagen, gibt es ein Recht auf Nichtwissen und an der Stelle würde das genetische Wissen eben nicht helfen oder eben nur teilweise helfen. Und dann gibt es natürlich auch die 20 bis 30 Prozent der seltenen Erkrankungen, die nicht genetisch verursacht sind. Und an der Stelle mag Genetik, auch genetisches Wissen, helfen, um diese Erkrankung vielleicht in Bezug auf veränderte Faktoren zu verstehen, aber letztendlich nicht so konkret und nicht direkt, wie das bei genetischen seltenen Erkrankungen der Fall ist, also wo man eben dann direkt die Ursache in der Therapieentwicklung angreifen kann.

00:11:39: Dr. Barbara Strobl Genetik ist ja doch ein recht komplexes Thema. Gibt es denn auch Beratungsstellen für die Betroffenen?

00:11:45: Dr. Holm Graeßner Genau, und es ist auch extremst wichtig, gerade weil Genetik so ein komplexes Fachgebiet ist, das bedarf man glaube ich sowohl… die Beratung braucht man sowohl vor der genetischen Testung als auch danach. Also davor, um schon vorher zu überlegen, ob das eine gute Entscheidung ist, den Test zu machen und was das auch für sich, aber auch für die Familie bedeutet. Und danach eben, wenn es dann ein positiver Test ist, auch über Konsequenzen nachzudenken, über Maßnahmen, die eben aufgrund dieses positiven Testes dann getroffen werden sollten und eben auch besprochen werden sollten.

00:12:17: Dr. Barbara Strobl Und welche Rolle übernehmen Patientenorganisationen?

00:12:20: Dr. Holm Graeßner Die Patientenorganisationen und eben auch Patienten sind, wenn man zum Beispiel in die Richtung der Therapieforschung blickt, natürlich zunächst einmal zentral dafür, zu definieren, was eigentlich der medizinischen Bedarf ist für die Therapie und dann auch dafür, wie, zumindest auf Seiten von Messinstrumenten, die vom Patienten selbst berichtet werden kann, wie Veränderungen gemessen werden können. Und das, also eine Therapie sollte sich ja zumindest teilweise, wenn nicht größtenteils daran ausrichten, dass damit für den Patienten entsprechende positive Veränderungen erzeugt werden. Und das gilt auch für Therapieforschung und damit stehen die Patienten am Anfang, letztendlich der Mitte und am Ende all dessen, was wir auch in der Forschung tun, der Therapieforschung. Und insofern ist die Kooperation mit ihnen super zentral.

00:13:15: Dr. Barbara Strobl Welche aktuellen Programme gibt es denn, die sich mit der Diagnose und auch der Behandlung von seltenen Erkrankungen beschäftigen?

00:13:23: Dr. Holm Graeßner Wenn ich mal auf diese drei Gebiete schaue, die für Patientinnen mit seltenen Erkrankungen relevant sind, nämlich Versorgung, Diagnostikforschung und Therapieforschung, dann würde ich sagen, im Bereich Versorgung sind insbesondere die europäischen Referenznetzwerke und neuerdings auch die deutschen Referenznetzwerke wichtig. In diesen Netzwerken arbeiten Expertisezentren zusammen, um die Qualität der Versorgung zu verbessern. Eines der großen Ziele der europäischen Referenznetzwerke ist eben die Versorgung der Patientinnen mit seltenen Erkrankungen auf einem hohen Niveau in ganz Europa zu verbessern. Wenn ich dann in Richtung Diagnostikforschung gucke, das zweite Gebiet, was ich erwähnt hatte, dann ist „Solve-RD“ ein wichtiges Projekt. Das ist ein europäisches Projekt, was inzwischen auch über 70-80 Partner zusammenbringt, die alle zusammenarbeiten, um die noch ungelösten Erkrankungen im Bereich seltener Erkrankungen und damit auch letztendlich die undiagnostizierten Patientinnen zu lösen. Und das tun wir mittels zwei grundsätzlichen Ansätzen einmal über eine systematische Analyse von bis dahin ungelösten Exom- und Genomdatensätzen. Also das, was an Datensätzen rauskommt, wenn man mit Hochdurchsatzmethoden das Genom sich ansieht. Und der zweite Ansatz, den wir in Solve-RD verwenden, ist, dass wir noch weitere Methoden, die dann eben die RNA angucken oder die Proteine angucken, dazunehmen und das dann mit den DNA-Analysen, die wir, die schon vorhanden sind, entsprechend kombinieren. Und wie wir sehen, dass das super erfolgreich ist, wir sehen alleine, dass mit der systematisch Re-Analysen der Datensätze, die wir von sehr, sehr guten Expertisezentren bekommen haben, dass wir über 10 Prozent der Patientinnen zusätzlich lösen können. Und dann das dritte Gebiet, was extremst wichtig ist, ist, dass wir für all die Patienten, für die keine Therapieentwicklung laufen, und das sind die, die eben ultra-seltene Mutationen haben oder sogar nano-seltene Mutation, also wirklich sehr seltene Mutation haben, dass wir auch für diese Patienten Therapieentwicklung starten. Und das haben wir jetzt begonnen, zusammen mit unserem Kooperationspartner in Leiden in Holland, mit denen sind wir gerade dabei, ein Programm aufzubauen, was sich nennt „1 Mutation 1 Medicine“, also wirklich sehr, sehr seltene Mutationen angreifen und für diese Mutationen dann Therapien zu entwickeln, die nur für diese Mutationen spezifisch sind. Das ist für Pharma-Folgen nicht interessant, weil das keinen Markt bieten würde. Das heißt, diese Patienten würden von Therapieentwicklungen, die auf den Markt kommen, nicht profitieren. Und daher muss das akademisch erfolgen. Und wir haben uns jetzt vorgenommen, das zu tun.

00:15:57: Dr. Barbara Strobl Seltene Erkrankungen sind also sehr komplex, da eine Vielzahl von Genmutationen eine Vielzahl von Krankheiten auslösen kann. Genetische Analysen sind dabei wichtig, sowohl für die Versorgung von Patientinnen und Patienten, als auch für die Erforschung von seltenen Erkrankungen. Im zweiten Teil dieser Folge geht es um genetische Krankheiten, die im Laufe des Lebens spontan entstanden sind. Im Alltag bezeichnen wir diese Krankheiten als Krebs. Unser Gast zu diesem Thema ist Prof. Stefan Fröhling. Er arbeitet am Nationalen Zentrum für Tumorerkrankungen, am Deutschen Krebsforschungszentrum und an der Universitätsklinik in Heidelberg. Er ist sowohl Mediziner als auch Wissenschaftler. Fangen wir auch bei diesem Thema erst einmal bei den Grundlagen an. Was ist Krebs überhaupt?

00:16:53: Prof. Dr. Stefan Fröhling Also ganz allgemein gesprochen ist das Wesen einer Krebserkrankung die Entartung normaler Körperzellen in einem bestimmten Organ, in einem bestimmten Gewebe und unter Entartung versteht man im weitesten Sinne, dass sich normale Körperzellen den normalen Kontrollmechanismen entziehen. Also solche Körperzellen, in der Regel ist es eine Körperzelle, die den Ursprung einer Krebserkrankung darstellt und diese Zelle vermehrt sich ungehindert und ist auch dadurch gekennzeichnet, dass sie letztlich unsterblich ist. Also im Grunde besteht das Wesen der Entartung darin, dass sich die Zellen den normalen Regulationsmechanismen entziehen, dadurch ihre Nachbarschaft nicht mehr respektieren, also ungebremst wachsen, zum Beispiel über die Grenzen von Geweben und Organen hinaus. Und darüber hinaus ist auch ein ganz wichtiges und sehr gefürchtetes Element einer Krebserkrankung, dass diese Erkrankungen häufig in der Lage sind, Absiedelungen an anderen Stellen des Körpers zu bilden, die sogenannten Metastasen. Also sie bleiben nicht beschränkt auf den Ort ihres ursprünglichen Wachstums, sondern breiten sich im Körper aus. Das ist ganz allgemein gesprochen das Wesen einer Krebserkrankung und ursächlich gibt es natürlich eine ganze Bandbreite an Auslösern für Krebserkrankungen. Was aber vermutlich allen Krebserkrankungen gemeinsam ist, ist, dass sie durch Veränderungen der Erbsubstanz der betroffenen Zellen charakterisiert sind.

00:18:23: Dr. Barbara Strobl Wieso bekommen Patientinnen und Patienten diese Veränderungen in der Erbsubstanz?

00:18:29: Prof. Dr. Stefan Fröhling In der ganz überwiegenden Mehrzahl der Fälle sind das erworbene genetische Defekte, also erworbene Defekte der DNA, also nicht notwendigerweise Defekte, die man von seinen Eltern vererbt bekommen hat. Solche Krebserkrankungen gibt es auch, aber der ganz überwiegende Teil der Krebserkrankungen, die wir in der Klinik sehen, also ältere Patienten mit Lungenkrebs, mit Darmkrebs, mit Schwarzem Hautkrebs und vielen anderen Erkrankungen, haben im Lauf ihres Lebens bestimmte Defekte oder Kombinationen von Defekten in der Erbsubstanz erworben. Und diese Defekte führen letztlich dazu, dass die Zellen sich den normalen Kontrollmechanismen im Körper entziehen können und ungebremst weiterwachsen können, sich vermehren, im Körper ausbreiten.

00:19:15: Dr. Barbara Strobl Inwiefern hilft es uns, die DNA des Krebses genau zu kennen, also zum Beispiel bei der Diagnose, bei der Prognose oder auch bei der Behandlung?

00:19:24: Prof. Dr. Stefan Fröhling Also die genetischen Defekte, die ein ganz wesentliches Merkmal von Krebserkrankungen sind, kann man sich auf unterschiedliche Art und Weise zu Nutze machen. Zunächst mal sind bestimmte genetische Veränderungen wichtige diagnostische Merkmale. Also zur Einordnung und zur präzisen Benennung einer Krebserkrankung werden viele Techniken eingesetzt. Natürlich werden Aufnahmen, zum Beispiel Röntgenaufnahmen, computertomografische Aufnahmen angefertigt. Das wird aber, und das ist ein ganz, ganz wesentliches Element, auch immer eine Gewebeprobe untersucht. Und auch das kann man mit unterschiedlichen Technologien machen. Man kann sich das, man muss sich das Gewebe unter dem Mikroskop anschauen, bestimmte Färbungen des Gewebes durchführen. Und in zunehmendem Maße werden auch genetische Veränderungen eingesetzt, um die Diagnostik zu unterstützen, weil bestimmte genetische Veränderungen durchaus spezifisch für bestimmte Krebserkrankungen sein können. Also das wäre der diagnostische Aspekt. Dann weiß man auch schon relativ lange, dass bestimmte genetische Veränderungen sich dazu eignen, die Prognose eines Patienten abzuschätzen. Also man weiß, dass bestimmte genetische Veränderungen mit einer längeren oder kürzeren Überlebenszeit verbunden sind. Also das heißt, man kann hier dem individuellen Patienten eine Abschätzung anbieten, wie der Verlauf der Erkrankung sein wird. Das wäre der prognostische Aspekt, den man sich zu Nutze machen kann, wenn man über genetische Veränderungen, über Krebserkrankungen spricht. Und dann gibt es natürlich den Aspekt, der in den letzten Jahren sehr in den Vordergrund getreten ist, dass man bestimmte genetische Veränderungen als Angriffspunkte für möglichst zielgerichtete Krebstherapien verwenden kann. Und da gibt es in den letzten 10 bis 15 Jahren wirklich eine sehr große und stetig wachsende Zahl von Beispielen, in denen das erfolgreich gelungen ist. Die Frage nach dem Mehrwert der molekularen Analysen kann man zusammenfassend vielleicht so beantworten, dass die molekularen Analysen einfach das Spektrum unserer Waffen gegen die jeweilige Tumorerkrankung verbreitert. Also wir sehen Ansatzpunkte für Therapieoptionen, an die wir sonst nicht gedacht hätten, wenn wir das molekulare Profil nicht zur Verfügung hätten. Wir sehen manchmal auch Konstellationen, die uns veranlassen, eine Therapie zu deeskalieren oder bestimmte therapeutische Maßnahmen nicht einzusetzen, weil wir wissen, dass sie in einer bestimmten genetischen Konstellation nicht wirksam sein werden oder vielleicht sogar schädlich sein können. Auch diese Konstellationen gibt es. Also einfach das Spektrum der Möglichkeiten, was man mit den Patienten besprechen kann, was man ihnen anbieten kann, verbreitert sich kontinuierlich, wenn wir jeden Tumor so umfassend durchleuchten, wie es uns die technischen Möglichkeiten erlauben. Das hilft nicht immer, das muss man auch klar sagen. Also es gibt einen gewissen Anteil von Patienten, bei denen die molekulare Analyse keine zusätzlichen therapeutischen Möglichkeiten liefert. Allerdings wird der Anteil… dieser Anteil an Patienten kleiner. Und das hat einfach etwas damit zu tun, dass wir die Breite unserer molekularen Analysen steigern. Also je breiter wir schauen, je mehr Gene, je mehr Biomarker wir betrachten können, desto höher ist die Wahrscheinlichkeit, dass wir Ansatzpunkte für die Behandlung finden. Und ein weiteres wichtiges Element ist, dass das natürlich ein bewegliches Ziel ist. Also es kommen natürlich jede Woche neue Erkenntnisse, tauchen in der Literatur auf. Was sind tumortreibende Mutationen? Wie könnte man diese tumortreibenden Mutationen therapeutisch angehen? Also da ist sehr viel im Fluss und generell sinkt der Anteil der Patienten, bei denen die molekulare Analyse keine klinisch verwertbare Information liefert. Der Anteil ist aber nicht 0%.

00:23:12: Dr. Barbara Strobl Und wie aktuell sind die Forschungsergebnisse, auf die sich die Behandlungen beziehen?

00:23:18: Prof. Dr. Stefan Fröhling Also das Ziel ist natürlich, da tagesaktuell zu sein, muss man klar sagen. Also wir versuchen natürlich, systematisch unsere molekularen Informationen mit Datenbanken zu verknüpfen, in denen niedergelegt ist, was es für molekulare Veränderungen gibt und was die biologischen und klinischen Konsequenzen dieser molekularen Veränderungen sind. Und da versuchen wir tatsächlich, immer auf dem neuesten Stand des Wissens zu sein. Das ist eine große Herausforderung, weil es natürlich sehr viele Datenbanken gibt und es ist auch nicht einfach, immer auf dem neuesten Stand der Literatur zu sein. Aber da gibt es natürlich viele Möglichkeiten der Automatisierung auch. Das ist auch ein wachsender Markt. Solche Datenbanken sind ein Zukunftsfeld und wir haben auch hier ein kleines Team, ein Kollege im Team, der einerseits Onkologe ist, aber auch einen IT-Hintergrund hat und sich sehr dafür interessiert, solche Datenbanken zu pflegen, selbst aufzubauen und zu verknüpfen mit unseren molekularen Informationen, hat sich das zum Ziel gesetzt, dass wir eigentlich bei der Vorbereitung unserer Molekularen Tumorboards auf ganz aktuelles Wissen zurückgreifen können. Und das macht es für uns natürlich auch extrem spannend, also dass man auf Dinge, die man vorgestern in einer Fachzeitschrift gelesen hat, am übernächsten Tag in der Patientenversorgung reagieren kann.

00:24:35: Dr. Barbara Strobl Ein wichtiger Begriff in diesem Zusammenhang ist noch die Präzisionsonkologie. Prof. Fröhling erklärt uns, was das genau ist.

00:24:45: Prof. Dr. Stefan Fröhling Also die Präzisionsonkologie, oder das Wesen der Präzisionsonkologie – ein anderer häufig synonym verwendeter Begriff ist Personalisierte Onkologie – besteht letztlich darin, dass wir versuchen, diejenigen Patienten zu identifizieren, die mit einer großen Wahrscheinlichkeit von einer ganz bestimmten, häufig molekular zielgerichteten Therapie profitieren. Wir versuchen also, aus einer großen Gruppe von Patienten relevante Subgruppen herauszugreifen, die von einer ganz bestimmten biologisch-informierten Behandlung profitieren können. Wir versuchen also wegzukommen von dem althergebrachten Prinzip, dass sehr große Patientengruppen, zum Beispiel alle Patienten mit Lungenkrebs eine identische Therapie erhalten, die aus zwei oder drei Medikamenten besteht. Wir versuchen, behandlungsrelevante Untergruppen zu definieren und die dann wirklich gezielt zu behandeln. Die Präzisionsonkologie oder die Personalisierte Onkologie ist letztlich Teil unserer Mission. Also wirklich allen Patienten eine umfassende, maximal tiefe und maximal breite Diagnostik, also Analyse ihrer Tumorerkrankung anzubieten, um basierend darauf eine möglichst maßgeschneiderte, auf die individuellen Bedürfnisse des Patienten zugeschneiderte, Therapie anbieten zu können.

00:26:04: Dr. Barbara Strobl Eine sehr bekannte Studie im Bereich der Präzisionsonkologie ist das MASTER-Programm. MASTER ist eine englische Abkürzung und steht für Molecularly Aided Stratification for Tumor Eradication. Für dieses Programm hat unser Gast, Professor Fröhling, gemeinsam mit seinem Kollegen Professor Glimm den Paul-Martini-Preis bekommen, für herausragende Leistung in der klinisch-therapeutischen Arzneimittelforschung. Was macht das MASTER-Programm genau?

00:26:31: Prof. Dr. Stefan Fröhling Also das MASTER-Programm ist eines der sogenannten Präzisionsonkologie-Programme, das schon relativ lange existiert. Also wir haben vor fast zehn Jahren angefangen, dieses Programm zu planen, und sind dann im Jahr 2013 tatsächlich konkret eingestiegen mit dieser Studie. Die richtet sich an eine ganz bestimmte Gruppe von Patienten. Hier fokussieren wir auf jüngere Patienten, die nicht älter sind als 50 Jahre, mit fortgeschrittenen Tumorerkrankungen. Ganz unabhängig davon, um was für eine Tumorerkrankung es sich handelt. Also wir fokussieren einerseits auf Patienten, die in einem ungewöhnlich frühen Lebensalter an einer fortgeschrittenen Krebserkrankung leiden, und eine zweite Gruppe von Patienten, die uns besonders interessiert sind, Patientinnen und Patienten mit seltenen Krebserkrankungen. Selten definieren wir über eine bestimmte Häufigkeit. Und hier ist die Besonderheit, dass die seltenen Krebserkrankungen naturgemäß schlechter erforscht sind, als die häufigen Krebserkrankungen. Daraus resultiert, dass sie schlecht verstanden sind und daraus resultiert wiederum, dass das Spektrum an Behandlungen, das uns zur Verfügung steht, insbesondere der medikamentösen Behandlung, viel kleiner ist. Also da ist man in der konkreten Situation in der Klinik, dass man häufig relativ rasch seine Behandlungsmöglichkeiten ausgeschöpft hat. Und hier haben wir einen besonders großen, ungedeckten medizinischen Bedarf identifiziert, den wir ebenfalls mit der MASTER-Studie adressieren wollen. Das war von Anfang an unser Ziel, die genetischen Untersuchungen so breit wie möglich aufzustellen. Also wir haben von Anfang an in diesem Programm tatsächlich die gesamte genetische Ausstattung der Tumorerkrankungen untersucht und das sowohl auf DNA-Ebene als auch auf RNA-Ebene. Auf dem Gebiet der DNA sind wir in der Zwischenzeit nochmal einen Schritt gegangen. Wir haben uns vom sogenannten Exom hin zum Genom entwickelt. Das versuche ich kurz zu erklären: Beim Exom schaut man letztlich all diejenigen Abschnitte der menschlichen Erbsubstanz an, die dann tatsächlich in ein Protein, also in Eiweiß übersetzt werden, das letztlich die Funktionen in der Zelle übernimmt. Das sind die sogenannten Exome. Beim Genom geht man noch einen Schritt weiter. Man schaut sich nicht nur die Bereiche an, die in Proteine, Eiweiße übersetzt werden, sondern auch noch die Abschnitte der Erbsubstanz, die dazwischen gelegen sind, weil dort häufig wichtige regulatorische Elemente gelegen sind, die auch klinische Bedeutung haben können, wenn sie Effekte aufweisen. Also wir haben versucht, von Anfang an sehr breit zu sein und wir versuchen natürlich in diesem Programm auch, forschungsnah zu sein. Also wir versuchen neue Technologien, die sich entwickeln, die aus den Forschungslabors kommen, in dieses Programm zu integrieren und sie wirklich auf den Prüfstand zu stellen, um herauszufinden, ob der systematische Einsatz solcher Technologien klinisch nützlich sein kann. Und vielleicht ein Element, das man auch noch erwähnen sollte, ist, dass wir versuchen, dieses diagnostische Programm, in dem wir eben Analysen durchführen und uns Gedanken darüber machen, welche klinischen Konsequenzen man ableiten kann aus den genetischen Veränderungen, die wir finden, auch mit klinischen Studien zu verknüpfen. Und da entwickeln wir im Laufe der Jahre ein Portfolio an Protokollen, das allmählich wächst und das es uns wirklich erlaubt, zu entscheiden, ob eine molekular-zielgerichtete Therapie in einer ganz bestimmten Konstellation, die durch ein bestimmtes genetisches Profil gekennzeichnet ist, sinnvoll ist oder nicht.

00:30:07: Dr. Barbara Strobl Was waren denn die wichtigsten Erkenntnisse, die man aus dem MASTER-Programm gewonnen hat?

00:30:12: Prof. Dr. Stefan Fröhling Also die allererste Erkenntnis klingt trivial, rückblickend ist damals aber wichtig gewesen. Die erste Erkenntnis war: das ist möglich. Das war anfangs gar nicht klar, ob man eine Ganz-Exom- oder Ganz-Genom-Analyse wirklich klinisch einsetzen kann. Und dann haben wir natürlich im Laufe der Jahre viele wichtige inhaltliche Einblicke gewonnen. Das kann man, denke ich, in drei große Bereiche gliedern: Der erste Bereich betrifft die Diagnostik. Es ist tatsächlich so, dass in einem kleinen Prozentsatz der Fälle, zwischen fünf und zehn Prozent, je nach Tumorerkrankung, der molekulare Befund, den wir sehen, nicht gut passt zu der Diagnose, die der Patient mitbringt. Da gibt es manchmal Diskrepanzen. Und das löst dann im Grunde eine Neubewertung des entsprechenden Falles aus, gerade bei seltenen Tumorerkrankungen, die schwer zu diagnostizieren sind. Und wo es viele Orchideen gibt und nur wenige Experten, die sich damit auskennen, haben wir diese Konstellation häufiger, dass man sieht, oh, diese genetische Veränderung passt aber eigentlich nicht zu dem, was uns hier übermittelt wurde als Diagnose des Patienten. Dann gehen wir zurück gemeinsam mit unseren Kollegen aus der Pathologie, die natürlich für die primäre Diagnostik verantwortlich sind, und reevaluieren solche Fälle. Bisweilen kommt es dann auch vor, dass ein Fall auch mal rekategorisiert wird und der Patient eine andere Diagnose erhält, was dann wiederum auch mal Behandlungskonsequenzen haben kann. Also das finden wir in fünf bis zehn Prozent der Fälle. Die zweite ganz wichtige Erkenntnis hat uns, als wir sie das erste Mal gewonnen haben, überrascht. Das betrifft den Aspekt der erblichen Prädisposition. Tatsächlich sehen wir bei zehn bis 15 Prozent der Patienten, dass die Krebserkrankung, die sie haben, nicht erworben ist. Das ist natürlich die Mehrzahl der Krebserkrankungen, die nicht erworbenen, aber bei zehn bis 15 Prozent der Patienten sehen wir, dass es eine echte erbliche Komponente gibt. Also, dass es wirklich eine Anlageträgerschaft gibt, die offensichtlich in der betroffenen Familie weitergegeben wird. Das ist eine ganz wichtige Erkenntnis gewesen. Dieser hohe Anteil hat uns überrascht. Das ist aber heutzutage allgemein anerkannt, dass etwa zehn bis 15 Prozent der Krebserkrankungen eine solche Komponente haben. Was auch eine interessante Erkenntnis gewesen ist, und das dauert an bis heute, dass etwa drei Viertel der Patienten, bei denen so eine Veranlagung vorlegt, davon nichts gewusst haben zum Zeitpunkt der Analyse im MASTER-Programm. Also hier gibt es sehr viel ganz essentielle Informationen, die gewonnen werden kann durch so ein Präzisionsonkologie-Programm. Das hat natürlich unterschiedliche Auswirkungen. Das ist für die betroffenen Familien wichtig. Da geht es dann um so Dinge wie Überwachung auch nicht erkrankter Familienmitglieder Vorsorge. Teilweise sind solche erblichen Defekte aber auch geeignete Angriffspunkte für zielgerichtete Therapien. Also das ist der zweite ganz wichtige Aspekt, in dem natürlich unsere Kolleginnen und Kollegen aus der Humangenetik die entscheidende Rolle spielen, die sich natürlich diese erblichen Veränderungen anschauen. Und der dritte Aspekt, möglicherweise der wichtigste, betrifft wiederum die Therapie. Unsere Erfahrung ist, dass wir in unseren molekularen Tumorkonferenzen, also den interdisziplinären Gremien, die mehrmals pro Woche, Tagen in 80 bis 90 Prozent der Fälle eine Empfehlung aussprechen können, was das weitere klinische Management des Patienten angeht. Diese Empfehlungen sind natürlich unterschiedlich hart. Da gibt es Empfehlungen, für die wir sehr viel Evidenz haben. Dann gibt es natürlich auch weichere Empfehlungen, da haben wir auch ein Rastersystem, nach dem wir diese Empfehlungen einordnen. Aber unter dem Strich sind es 80 bis 90 Prozent der Patienten, wo wir etwas übermitteln können, eine Empfehlung für das weitere klinische Management der Patienten. Diese Empfehlungen können momentan in etwa einem Drittel der Fälle auch tatsächlich in die Tat umgesetzt werden. Da existiert eine relevante Lücke, die wir versuchen zu schließen, zum Beispiel durch das systematische Ausarbeiten und die systematische Durchführung von klinischen Studien. Also in etwa einem Drittel der Fälle kann man wirklich reagieren auf die molekular begründete Empfehlung. Und wenn man diese Patienten betrachtet, bei denen wir wirklich reagieren können, ist es so, dass wir eine sogenannte Krankheitskontrollrate von mehr als 50 Prozent sehen. Die Krankheitskontrollrate bedeutet, der Patient spricht mit seiner Erkrankung auf eine Behandlung an. Das heißt, es gelingt, die Erkrankung zurückzudrängen. Tumoren werden kleiner, bilden sich zurück oder er erreicht eine dauerhafte Stabilisierung seiner Tumorerkrankung. Das heißt, die Erkrankung wächst über einen längeren Zeitraum nicht weiter. Das beides zusammengenommen bezeichnet man als Krankheitskontrollrate, und die lag zum Zeitpunkt unserer letzten Zwischenauswertung bei 50 bis 55 Prozent. Das sehen wir als Erfolg an, weil man bedenken muss, dass wir es hier mit einer Patientenpopulation zu tun haben, die prognostisch sehr ungünstig ist. Das sind Patienten, bei denen die Standardbehandlung in der Regel ausgeschöpft ist und nicht mehr greift, wo man eigentlich in der normalen Krebsmedizin mit seinem Latein am Ende wäre und bei solchen Patienten eine Krankheitskontrollrate um 50 Prozent zu erreichen, halten wir für ein sehr ermutigendes Zeichen. Wir haben auch Hinweise darauf, dass sich das auch übersetzt in die Überlebenszeit der Patienten, die Zeit, die die Patienten leben, ohne dass die Erkrankung fortschreitet. Das sind aber alles Parameter, die wir natürlich kontinuierlich weiter betrachten müssen. Aber das sind so bisher unsere Erkenntnisse, die sind auch publiziert und wir sehen das eigentlich als sehr ermutigend an.

00:35:51: Dr. Barbara Strobl Abschließend wüsste ich gerne noch von beiden Gästen, was Sie glauben, das sich in den nächsten zehn Jahren in ihrem Fachgebiet ändern wird.

00:35:58: Dr. Holm Graeßner Wenn ich eine Vision entwickeln dürfte, wie die Versorgung in zehn Jahren aussehen würde, würde ich wieder bei der Versorgung beginnen, die Patientinnen mit seltenen Erkrankungen in zehn Jahren versorgt werden und das wäre zunächst, dass die Wege zu den Expertisezentren für alle, die einen Verdacht auf eine seltene Erkrankung haben, klar und einfach sind. Denn das ist oftmals der erste große Schritt, also dass es genug Aufmerksamkeit gibt und dass auch die Wege zu den Zentren für seltenen Erkrankungen, wo die Expertise sitzt, klar sind. Und wenn wir das in zehn Jahren erreicht haben, dass alle Patientinnen mit einem Verdacht auf seltene Erkrankungen, sagen wir in Monaten, im Unterschied zu Jahren jetzt, an einem Zentrum für seltenen Erkrankungen ankommt, wäre super viel erreicht. Dann können wir quasi, wäre vielleicht die zweite Vision, die ich entwickeln würde, die vielleicht sogar früher sich wirklich materialisieren wird, dass alle Patienten, die einen Verdacht auf eine genetische seltene Erkrankung haben, auch eine Genomsequenzierung bekommen. Also dass das gesamte Genom sequenziert wird, um möglichst schnell und dann auch mit dem geballten Wissen der Expertinnen, die genetische Ursache finden zu können. Und dann der dritte Punkt, dass dann, wenn eine Diagnose gefunden wird, das unmittelbar genutzt werden kann, um für diese Patientinnen auch eine Therapie anbieten zu können. Eben auf eine möglich schnelle Art und Weise, mutationsspezifisch oder patientenspezifisch, so notwendig, Therapien entwickeln zu können, die auch preislich okay sind. Denn das ist natürlich auch ein Thema, das wenn wir für jede Mutation eine eigene Therapie entwickeln, dann kommen wir potenziell an den Punkt, dass das zu teuer wird für das Gesundheitssystem. Das wollen wir natürlich nicht. Wir wollen letztendlich Plattform entwickeln, um das auch kostenmäßig gut gestalten zu können. Das wäre die dritte große Vision. Wir haben Plattformen, mit denen wir für einen Großteil der Patientinnen und Patienten mit seltenen Erkrankung Therapien entwickeln können und die entsprechend auch anbieten können.

00:37:44: Dr. Barbara Strobl Und wie sieht Professor Fröhling die Zukunft?

00:37:47: Prof. Dr. Stefan Fröhling Ich denke, Individualisierung, Personalisierung wird weiterhin ein ganz wichtiges Thema bleiben. Hier am NCT in Heidelberg ist unsere Philosophie, dass jede Krebserkrankung in gewisser Weise einzigartig ist, so wie jede Person einzigartig ist in ihren Merkmalen und Ausprägungen. Das gilt auch für den Tumor. Etwas plakativ gesagt hat jeder Patient seine individuelle Tumorerkrankung. Die gilt es zu verstehen. Und um die individuelle Tumorerkrankung verstehen zu können, müssen wir alle Technologien einsetzen, die uns zur Verfügung stehen, um die Tumorerkrankung zu durchleuchten und die richtigen Schritte daraus abzuleiten. Ich denke, diese Entwicklung wird immer weitergehen. Und die Technologien werden robuster, schneller, kostengünstiger. Ich denke, da bewegen wir uns ganz klar auf einen großen Fortschritt zu. Die Analyse der entstehenden Datenmengen wird immer wichtiger werden. Ich denke, Disziplinen wie die angewandte Bioinformatik, Kolleginnen und Kollegen, die sich mit künstlicher Intelligenz auskennen, werden eine immer größeren Rolle spielen, auch in der angewandten Krebsmedizin. Und dann gibt es natürlich ganz bestimmte konkrete Entwicklungen, die für uns in der Klinik immer mehr in den Vordergrund rücken. Ein Schlagwort sind die Immuntherapien. Ich denke, die sind in aller Munde und das ist auch der breiten Öffentlichkeit bewusst geworden in den letzten Jahren, dass die Immuntherapien, nachdem man die Hoffnung fast schon aufgegeben hatte, dass auf diesem Sektor was bewegt werden kann, plötzlich extrem stark in den Vordergrund getreten sind, weil man neue Verfahren entwickelt hat, die es ermöglichen, das körpereigene Immunsystem einzusetzen zur Bekämpfung einer Tumorerkrankung. Und das hat in weiten Bereichen der Krebsmedizin wirklich erdrutschartige Veränderungen herbeigeführt. Aber auch diese Therapien wirken nicht bei allen Patienten und es geht darum zu verstehen, bei welchen wirken sie, bei welchen wirken sie nicht. Also das ist so ein ganz konkretes Beispiel aus der internistischen Onkologie, das illustriert, wie rasant der Fortschritt ist.

00:40:02: Dr. Barbara Strobl Ich bin schon sehr gespannt, wie sich diese Fachbereiche in den kommenden Jahrzehnten weiter entwickeln werden. Welche Entwicklungen erwartet ihr in den kommenden zehn Jahren? Antwortet uns auf unserer Homepage www.ghga.de/de/codedeslebens oder auf unserem Twitter Account @codedeslebens. Dieser Podcast wurde präsentiert von GHGA. Wir bieten Infrastruktur, in welcher Genomdaten sowie weitere medizinische Daten sicher gespeichert und kontrolliert zugänglich gemacht werden können. Das Projekt wird von der Deutschen Forschungsgemeinschaft finanziert und ist Teil der Nationalen Forschungsdateninfrastruktur. Weitere Informationen findet ihr unter www.ghga.de. Vielen Dank fürs Zuhören und herzlichen Dank an unsere heutigen Gäste, Dr. Holm Graeßner und Professor Stefan Fröhling. Bis zum nächsten Mal!