00:00:00: Johanna Stegmann Hi und herzlich Willkommen zu einer neuen Folge vom Code des Lebens. Jeden Monat hört ihr hier ein Interview mit einer interessanten Person aus der Humangenetik. Heute ist Dr. Florian Wimmers von der Universität Tübingen zu Gast. Mit ihm spreche ich darüber, warum Impfungen bei Menschen mit Krebserkrankungen anders wirken und welche Rolle Organoide hier spielen. Ich bin Johanna Stegmann, los gehts! Florian, du bist Systembiologe. Unter Biologie kann ich mir was vorstellen, aber was genau ist die Systembiologie?

00:00:39: Florian Wimmers Ja, das ist eine gute Frage. Also Systembiologie hat sich als Grundsatz gesetzt, Organismen in ihrer Gesamtheit zu untersuchen. Also da muss ich vielleicht ganz kurz ausholen. In der Vergangenheit wurden Experimente oft so durchgeführt, dass man versucht hat, komplexe Sachverhalte auf ein möglichst simples Modell zu reduzieren. Zum Beispiel, wenn man sich eine Impfung anguckt, dann guckt man sich einen bestimmten Zelltypen an, zum Beispiel eine B-Zelle und gibt da einen sehr definierten Stoff auf diese B-Zelle und misst dann ein oder zwei spezielle Funktionen dieser B-Zelle und schließt dann daraus für die Allgemeinheit wieder, was das für die Gesamtimpfung bedeutet. Also die Komplexität kann man ausblenden und kann dadurch im Labor gut Experimente machen. Was wir jetzt in der Systembiologie aber versuchen, ist eigentlich das Gegenteil davon. Also hier versuchen wir jetzt das gesamte System zu beschreiben, in seiner Gesamtheit und zu untersuchen. Und es ist auch eigentlich erst seit ein paar Jahren wirklich möglich geworden durch neue Technologien, die entwickelt worden sind und die uns heutzutage ermöglichen, sehr sensitive große Klassen von biologischen Molekülen auf einmal zu messen. Dadurch brauchen wir es nicht mehr auf bestimmte Funktionen festlegen, sondern wir können gucken, allgemein, was macht die Zelle gerade?

00:01:57: Johanna Stegmann Ich kann mir auch vorstellen, dass das natürlich viel realitätsnaher ist, oder? Weil, wenn man sich immer nur einzelne Komponente raussucht, die hat ja auch Wechselwirkungen mit anderen Komponenten, insofern ist das, was ihr macht, viel ganzheitlicher, oder?

00:02:09: Florian Wimmers Genau, das ist genau die Idee. Die andere Sache ist, wir können jetzt auf Einzelzellebene sehr viele Sachen messen. Das heißt, wenn wir so eine komplexe Probe, wie zum Beispiel eine Blutprobe haben, wo verschiedene Immunzellen, rote Blutkörperchen, Thrombozyten, also diese Blutplättchen drin sind, dann brauchen wir nicht die Zellen vorzusortieren und bestimmte Zellen angucken, sondern wir können uns auf Einzelzellebene alle Zellen in diesem Mix angucken. Und das heißt, wir können sehen, was macht die Immunzelle, was macht in der Zeit des Blutplättchen, machen die vielleicht Sachen, die miteinander interagieren oder Synergismen entwickeln und so kann man für das gesamte System gleichzeitig eine Beschreibung machen und dann auch Einblicke bekommen.

00:02:48: Johanna Stegmann Ich habe gehört, dass du eine Schwäche hast für Science-Fiction Filme. Was würdest du denn sagen, gibt es eine Überschneidung zu deiner Forschung und Science-Fiction?

00:02:57: Florian Wimmers Ja, also das ist tatsächlich eines meiner Hobbys. Hat mich eigentlich schon seit meiner Kindheit immer fasziniert und was mir gefällt daran ist, dass man sehen kann, was sind Möglichkeiten, wie man Technologie einsetzen kann und vor allen Dingen die Kreativität, weil, Science-Fiction ist nicht unbedingt ein Blick in die Zukunft, sondern oft auch irgendwie so eine Reflektion. Was könnte mit der Technik, die heutzutage schon verfügbar ist, angestellt werden? Aktuell gucke ich zum Beispiel die Alien-Serie auf Disney und das ist schon sehr interessant, wie die KI mit Robotern und menschlichem Bewusstsein verbinden. Ja, ich sehe es als Inspiration für unsere Forschung.

00:03:37: Johanna Stegmann Ja, ich sehe schon, da gibt es viele Parallelen. Wie bist du eigentlich zu Immunforschung gekommen?

00:03:44: Florian Wimmers Ich war eigentlich schon als Kind immer sehr an Computern und Basteln interessiert und hab Richtung Abitur sehr mein Interesse für Medizin noch entdeckt und hatte dann immer so ein bisschen die Idee, das zu kombinieren. Damals gab es aber noch nicht wirklich viele Bioinformatik Studiengänge, deswegen habe ich erst mal mit Biochemie angefangen und auf die Immunologie bin ich tatsächlich in einer der Grundvorlesungen bei mir im Bachelor gekommen. Da wurde mir dann zum ersten Mal erzählt, dass die Immunzellen tatsächlich auch den Tumor angreifen können und man quasi das Immunsystem ausnutzen kann, um Krebs zu bekämpfen.

00:04:19: Johanna Stegmann Du hast es ja gerade schon ein bisschen angeteasert, kannst du noch mal genau sagen, woran arbeitest du täglich? Also was ist dein Forschungsgebiet?

00:04:29: Florian Wimmers Also in meiner Gruppe kombinieren wir tatsächlich drei Hauptinteressensgebiete. Auf der einen Seite ist es Tumorimmunologie, also wie der Krebs und das Immunsystem interagieren, dann sind es Impfung und Infektionskrankheiten und das Dritte ist die Systembiologie und die damit verbundenen technischen und computergestützten Methoden. Und wir verwenden alle diese Interessensbereiche und Methoden, um zu verstehen, warum manche Personen besonders gut und andere nicht so gut auf Impfung reagieren. Da gibt es viele Unterschiede, die von den Personen oft abhängen, die bekommen die gleiche Impfung, aber das Immunsystem ist natürlich anders durch genetische Faktoren, aber auch durch deren Umgebung. Also hat vielleicht zum Beispiel jemand geraucht und dadurch das Immunsystem verändert, solche Dinge. Und wir wollen verstehen, wie wirken sich diese Unterschiede auf die Impfung aus. Und im Speziellen gucken wir uns das an im Kontext von Krebs.

00:05:24: Johanna Stegmann Warum untersucht ihr eure Forschungsfrage im Kontext mit Krebserkrankungen?

00:05:30: Florian Wimmers Also Krebspatienten haben durch die Krankheit, aber auch durch die Medikamente, die sie zur Bekämpfung des Krebs bekommen, oft ein verändertes Immunsystem. Also der Krebs verändert das Immunsystem zum Beispiel, um dem Immunsystem zu entkommen und nicht von dem Immunsystem entdeckt zu werden. Die Medikamente, die eigentlich auf den Krebs zielen, haben oft auch Nebeneffekte, die dann auf das Immunsystem abzielen. Und das ist dann eine sehr komplexe Mischung, die auf das Immunsystem sich auswirkt und damit auch auf die Impfantwort.

00:05:58: Johanna Stegmann Es gibt ja sehr, sehr viele unterschiedliche Krebserkrankungen. Untersucht ihr eure Forschungsfrage an einer Krebserkrankung?

00:06:07: Florian Wimmers Was wir jetzt als erstes in der Gruppe gemacht hatten, ist, wir wollten uns das mal an einem Beispiel von zwei spezifischen Krebserkrankungen angucken, das Problem. Das sind Stadium 4 Lungenkrebspatienten und Multiple Myelom-Patienten.

00:06:20: Johanna Stegmann Stadium 4, was bedeutet das genau?

00:06:23: Florian Wimmers Stadium 4 ist im Lungenkrebs das Endstadium. Das bedeutet, dass die Krankheit schon sehr weit fortgeschritten ist und auch von dem Ursprungsort in der Lunge auf andere Organe sich ausgebreitet hat. Diese Patienten bekommen im Rahmen ihrer normalen Vorsorge auch die Grippeimpfung. Wie effektiv das ist, war lange Zeit unklar.

00:06:42: Johanna Stegmann Okay, also Lungenkrebs und Multiple Myelom. Viele kennen das wahrscheinlich unter dem Begriff Knochenmarkkrebs. Wie geht es dann weiter in eurer Forschung?

00:06:52: Florian Wimmers Wir haben Blutproben entnommen von diesen Patienten, vor der Impfung und in verschiedenen Zeiten nach der Impfung. Da haben wir uns dann mal angeguckt, was passiert jetzt eigentlich mit dem Immunsystem dieser Patienten während der Impfung und wie vergleicht sich das zu einer gesunden Kontrollgruppe.

00:07:06: Johanna Stegmann Und was konntet ihr sehen, als ihr die Gruppen verglichen habt?

00:07:09: Florian Wimmers Tatsächlich haben wir da relativ groß Unterschiede gesehen, aber im Gegensatz zu unserer Vermutung war das in diesem Fall gar nicht so negativ. Also die Patientengruppen, die wir hier untersucht hatten, hatten tatsächlich eine relativ starke Impfantwort entwickelt. Die hat sich von den gesunden Probanden eigentlich gar nicht so weit unterscheiden.

00:07:28: Johanna Stegmann Was glaubst du denn, woran hat es gelegen, dass ein anderes Ergebnis rausgekommen ist, als ihr erwartet hattet?

00:07:33: Florian Wimmers Wir vermuten, es hat vielleicht mit den Medikamenten zu tun, die diese Patienten bekommen, die einen negativen Effekt haben können, aber auch einen positiven Effekt. Das hängt stark vom Medikament ab, in welche Richtung es geht und ist eigentlich auch gar nicht breit bekannt für die große Anzahl an Medikamenten, die an Krebspatienten verabreicht wird, weil das normalerweise nicht in den Studien natürlich untersucht wird. Da guckt man, ist ein Effekt gegen den Krebs da und gibt es starke lebensbedrohliche Nebenwirkungen oder sonst irgendwas. Und genau das decken wir jetzt genau auf, was passiert da in dem Immunsystem, welche Zellen funktionieren da anders und wie kommt es dann zu dieser erhöhten Antwort.

00:08:08: Johanna Stegmann Warum habt ihr denn ausgerechnet Stadium 4 Proben genommen?

00:08:11: Florian Wimmers Die Studien sind natürlich sehr aufwendig und auch kostenintensiv und wir wollten sicher sein, dass wir diese Impfantwort in der Situation untersuchen, wo wir wissen, dass wirklich ein starker Effekt auf das Immunsystem besteht. Wenn wir jetzt Stadium 1 oder Stadium 2 Patienten uns angucken, da gibt es keine so große Immun-Suppression, zumindest nach dem, was wir ja heute wissen.

00:08:32: Johanna Stegmann Wie genau macht ihr das eigentlich? Also ich habe verstanden, dass ihr Blutproben von Patient:innen habt. Wie geht es dann weiter?

00:08:40: Florian Wimmers Also ein Großteil ist erstmal die Sammlung der Blutproben. Da müssen wir natürlich klinische Studienprotokolle schreiben, Ethik-Anträge einholen. Zeigen, dass das natürlich alles gut verträglich für die Patienten ist. Dann geht es um die klinische Organisation. Da haben wir super Kooperationspartner hier in Tübingen, aber auch im Umkreis in Stuttgart, im Robert-Bosch-Krankenhaus und in Esslingen. Mit denen arbeiten wir dann, um die Patienten zu rekrutieren und dann tatsächlich auch die Blutentnahmen durchzuführen. Dann kommen die bei uns im Labor an. Die dürfen nicht älter als sechs Stunden sein, weil je länger das Blut entnommen ist, desto mehr verändert sie natürlich im Blut auch, weil die Zellen nicht mehr im Körper sind, die Temperatur ändert sich. Deswegen gibt es dann einen harten Cut bei sechs Stunden. Bis dann muss die Probe hier sein und die Isolation begonnen sein. Und was wir hauptsächlich machen, ist, dass wir das Blut in seine Bestandteile zerlegen und dann frieren wir es in superkalten Gefrierschränken hier ein.

00:09:31: Johanna Stegmann Was heißt superkalt?

00:09:32: Florian Wimmers Also das Plasmaserum wird bei minus 80 Grad eingefroren und die Zellen bei minus 200 Grad ungefähr.

00:09:38: Johanna Stegmann Okay, also wirklich super kalt, ja.

00:09:40: Florian Wimmers Genau, dann sind die in Gefrierschränken und dann warten wir meist, dass die gesamte Studie abgeschlossen ist und wir von allen Probanden alle Proben, alle Zeitpunkte haben, meistens nach circa sechs Monaten nach dem ersten Einfluss in die Studie. Dann tauen wir je nach Experiment alle Proben von so einer Zeit-Serie auf und führen dann unsere Experimenten im Labor durch.

00:10:05: Johanna Stegmann Ist eigentlich der spannende Teil dann auch, oder?

00:10:08: Florian Wimmers Genau, das ist schon immer spannend, weil, das Material ist natürlich sehr wertvoll. Da ist sehr viel Arbeit reingeflossen, auch der Patienten für die Blutentnahmen und der klinischen Teams. Und deswegen sind die Leute auch hier im Team dann immer sehr, ja, nicht nervös, aber man merkt schon, da ist so eine gesunde Anspannung auch dabei. Vorher gehen auch Tage bis Wochen von experimenteller Planung noch da rein, dass man weiß, okay, wenn es jetzt wirklich ans Auftauen geht, ist alles vorbereitet und da kann nichts mehr schiefgehen. Genau, und dann geht es los und das sind dann meistens ein, zwei, drei intensive Wochen, wo dann im Block sehr viel gemessen wird. Und das hat damit zu tun, dass wir möglichst keine Batch-Effekte generieren wollen. Also wenn man das gleiche Experiment sechs Monate getrennt macht, dann gibt es kleine Variationen in den Daten. Das kann damit zu tun haben, dass zum Beispiel manche Maschinen, die wir benutzen, haben Laser. Die sind ein bisschen Temperatursensitiv zum Beispiel oder andere Schwankungen in der Helligkeit dieser Laser.

00:11:07: Johanna Stegmann Okay, die Proben wurden aufgetaut, die Experimente wurden durchgeführt und dann geht es weiter.

00:11:14: Florian Wimmers Dann geht es an die Auswertung und tatsächlich ist das dann auch oft einer der längsten Teile. Also wenn wir so ein komplexes Datenset mit mehreren Tausend Markern, vielleicht mehreren 100 Proben gemessen haben, dann dauert die Auswertung dieses Datensets auch mehrere Monate einfach. Und da sitzen die Teammitglieder am Computer hauptsächlich und benutzen dann Computergestützte Methoden, Programmierungen, Machine Learning und solche Sachen, um die biologischen Muster in den Datensätzen zu erkennen und herauszukitzeln.

00:11:46: Johanna Stegmann Du arbeitest in deiner Forschung ja nicht nur mit Blutproben, sondern auch mit Organoiden, also Miniorganen. Wie funktioniert das genau und was wollt ihr da rausfinden?

00:11:58: Florian Wimmers Ja, das ist quasi die zweite große Plattform, die wir bei uns im Labor machen. Also die erste Plattform ist diese klinischen Studie mit den Blutproben. Die zweite Plattform, die wir verwenden, sind diese Miniorganoide. Der Vorteil der klinischen Proben ist, dass alles, was wir beobachten, findet direkt im Menschen statt. Das heißt, wir wissen, alles, was wir da sehen, ist real und hat direkte klinische Relevanz. Aber die Studien sind natürlich sehr arbeitsaufwendig und teuer und man kann natürlich auch nicht alle Sachen da sehen. Also was man zum Beispiel in der Biologie oft macht, ist, wenn man ein Signalweg von Interesse hat, dann versucht man den im Labor zu blockieren, um zu gucken, was passiert, wenn der Signalweg nicht mehr aktiv ist. Das kann man den Patienten natürlich nicht machen. Als Ausgleich dafür haben wir diese Organoide als zweite Plattform gemacht und das sind Miniorgane, die wir im Labor kultivieren und zu denen wir Impfung geben können und im Labor eine sehr naturgetreue Impfantwort nachstellen. Also wir sehen Antikörperproduktion, wir sehen andere Prozesse der Immunaktivierung, die wir sonst auch im Gesamtkörper sehen, in diesen Organoiden.

00:13:03: Johanna Stegmann Um die Organoide herzustellen, nutzt ihr Mandelgewebe. Warum?

00:13:08: Florian Wimmers Die Mandeln sind eigentlich eine Art Lymphknoten, der im Mund sich befindet und ist sonst aber relativ ähnlich zu den anderen Lymphknoten im Körper. Man kriegt die Impfung meistens in den Muskeln initiiert, da findet eine erste Reaktion statt und von da wird aber dann der Impfstoff von Immunzellen in die Lymphknoten transportiert und da findet über mehrere Wochen der Hauptteil der Reaktion statt, wo B-Zellen aktiviert werden, Antikörper produziert werden und auch diese Anpassung der Antikörper an den Erreger noch mal verbessert wird. Der Vorteil der Mandel ist, wenn Leute wiederkehrende Mandelentzündung haben, oft routinemäßig entfernt wird in der Klinik und normalerweise wird der Großteil des Gewebes dann nicht weiterverwendet. Das haben wir genutzt um Zugang zu diesem lymphknotenartigen Gewebe zu haben.

00:14:00: Johanna Stegmann Ihr nehmt also Mandelgewebe, das Patient:innen entnommen wurde und dieses Mandelgewebe würde eigentlich nicht weiterverwendet werden und ihr verwendet es aber weiter. Mir ist noch nicht klar, wie dieses Mandelgewebe dann zu einem Miniorgan rangezüchtet wird.

00:14:16: Florian Wimmers Genau, also wir bekommen das Mandelgewebe dann aus der Klinik. Auch hier sind wir wieder dann in einen engen Kontakt mit den Chirurgen, das wird es so schnell wie möglich bekommen können. Und wenn das bei uns im Labor dann ankommt, dann zerkleinern wir das erstmal und isolieren die einzelnen Zellen, die Immunzellen aus dem Mandelgewebe. Man muss sich das so vorstellen, es ist natürlich nach einer Operation. Das heißt, um während der Operation die Blutung zu stoppen, gibt es so ein Gerät, das Chirurgen benutzen und das führt dazu, dass das Gewebe so ein bisschen versenkt wird durch eine elektrische Spannung, die da angelegt wird. Und da sind natürlich keine lebenden Immunzellen mehr drin. Das heißt, das müssen wir erstmal abtrennen, anderes Bindegewebe vielleicht auch entfernen, bis wir da nur noch die Immunzellen übrighaben. Und dann machen wir daraus so eine Einzelzelllösung quasi, wo die einzelnen mmunzellen lose rumschwimmen. Und wenn wir die dann in so eine, ja das ist so eine 96-Wetplatte, heißt, das ist so eine Plastikplatte, die hat 96 kleine Vertiefungen drin und jede Vertiefung ist so ein eigenes Reaktionsgefäß. Das heißt, in jeder dieser Vertiefungen geben wir dann diese Mandelzellen und sobald die wieder quasi in dieser Platte in Kontakt kommen, kommunizieren die miteinander. Welche Zellen haben miteinander zusammengearbeitet oder waren in der gleichen Gegend in der Mandel? Und durch diese Koordination können die dann in diesen Platten wieder so ungefähr die Anatomie der Mandel herstellen. Und jetzt können wir dann einfach die Impfung oben drauf geben und dann finden da die Impfreaktionen statt, die sonst in der Mandel oder in den anderen Lymphnoten stattfinden. Der Vorteil ist jetzt aber, dass wir diese 96-Weltplatte haben, also die Platte mit den 96 Reaktionsgefäßen, den Vertiefungen. Das heißt, wir können jetzt nicht wie Menschen nur eine Impfung dazu geben, sondern wir können quasi 96 verschiedene Impfungen oder verschiedene Konzentrationen vor Impfungen oder mit oder ohne Krebsmedikament dazu geben und dadurch in sehr hohem Durchsatz verschiedenste Faktoren auf deren Einfluss auf die Impfreaktion untersuchen. Tatsächlich aus einer Mandel können wir mehrere hundert verschiedene Experimente oder Konditionen, wie wir das nennen, testen.

00:16:25: Johanna Stegmann Das heißt, pro Vertiefung ist dann ein Organoid entstanden, um nochmal diesen Begriff zu klären.

00:16:31: Florian Wimmers Genau. Und was ist ein Organoid eigentlich? Das ist quasi so eine Nachbildung eines menschlichen Organs. Es gibt unterschiedliche Typen von Organoiden. Manchmal sind die näher am Originalorgan dran, manchmal sind die ein bisschen weiter entfernt davon. Das hängt davon ab, wie komplex das Organ ist, welche Fragestellungen man hat, wie gut man das im Labor nachbauen kann. In diesem Fall ist es eine eher rudimentäre Version des Lymphknotens. Also einige Teile fehlen da, die normalerweise im Lymphknoten vorkommen, wie zum Beispiel angeborene Immunzellen, die normalerweise nicht im Ruhen in Lymphknoten in großer Frequenz da sind, aber dann während einer Impfreaktion oder einer Infektion von dem Muskelgewebe oder vom Gewebe, wo die Infektion stattfindet, in diesen Lymphknoten einwandern. Diese angeborene Reaktion können wir mit den Organoiden nicht so gut nachahmen, aber die Teile der B-Zelle und T-Zellen Aktivierung können wir sehr gut nachahmen. Und für die Grippeimpfung, die unser Hauptmodell ist, ist das eigentlich auch der wichtigste Bestandteil. Man muss sich sehr genau bewusst sein, welche Teile des Körpers können diese Organoide sehr gut nachbauen und welche Teile nicht.

00:17:35: Johanna Stegmann Du hast es vorhin ja schon ein bisschen angedeutet. Ihr arbeitet ja mit einer riesigen Menge an Daten, wenn ihr die ganzen Proben auswertet. Wie hilft KI denn konkret bei euch bei der Analyse von den Patient:innen-Daten, aber auch bei den Organoiden?

00:17:50: Florian Wimmers Ja, so KI oder Computer gestützte Methoden sind eigentlich in der Systembiologie immer schon ein wichtiger Bestandteil gewesen. Die Modelle und Methoden werden natürlich komplexer mit dem Gesamtfortritt. Was wir bei den Organoiden jetzt machen wollen und was unser Haupteinsatzbereich dafür ist, ist, dass wir hier wirklich systematisch testen wollen, wie sich eine große Anzahl an onkologischen Medikamenten auf die Impfantwort auswirken. Im Patienten ist es schwierig, weil das hatten wir besprochen. Da kann man immer nur einen Medikament testen. Gleichzeitig sind im Patienten aber immer die Krankheit und das Medikament gleichzeitig vorhanden und die beide beeinflussen das Immunsystem, also es ist manchmal schwierig herauszufinden, welcher Effekt vom Medikament kommt, welcher von der Krankheit und so weiter. In Organoiden können wir jetzt sehr gut systematisch und in hohem Durchsatz testen, wie sich jedes einzelne Medikament auf diese Impfantwort auswirken. Das heißt, wir haben mal so das Organoid. Wir geben die Impfung dazu und das ist unsere Kontrollkondition. Dann haben wir aber mehrere Hundert Organoide und da geben wir die Impfung und jeweils ein onkologisches Medikament dazu. Dann vergleichen wir, wie sich diese Impfung plus Medikament auf die Antikörpermenge auswirkt, im Vergleich zu der nur geimpften Organoid-Probe.

00:19:03: Johanna Stegmann Muss man da auch über einen längeren Zeitraum denken, also zum Beispiel ein halbes Jahr später nochmal gucken oder sind das Zeiträume, in denen ihr mit den Organoiden arbeitet, ein paar Tage oder ein paar Wochen, wie kann ich mir das vorstellen?

00:19:16: Florian Wimmers Man kann die bis circa drei Wochen in Kulturen, danach sterben die meisten Zellen ab. Die vermissen doch irgendwann ihre Körperumgebung. Die können wir im Labor nicht 100 Prozent nachstellen. Das heißt, irgendwann haben die dann ihr Lebensende erreicht, aber zwei Wochen kann man eigentlich sehr gut nachstellen. Da sind eigentlich alle Zelltypen, die da drin sind, noch glücklich und fühlen sich wohl in der Kultur. Wir gucken uns meistens sieben Tage oder acht Tage an, weil da die Hauptantikörperproduktion stattfindet und das erlaubt uns einfach mehr Experimente durchzuführen, weil wir eine kürzere Wartezeit haben.

00:19:48: Johanna Stegmann Das heißt, der unmittelbare Effekt wird eben in diesem Forschungssetting untersucht, aber der langfristige Effekt kann dort nicht untersucht werden?

00:19:55: Florian Wimmers Die Haltbarkeit der Immunantwort, also wie lange die Impfung schützt, das können wir da natürlich nicht sehen. Da können wir nur die akute Antwort sehen, wie viel wird produziert. Jetzt ist es so, dass meistens die Menge der Antikörper während der Peak-Immunantwort oft auch stark mit der Langzeitwirkung zusammenhängt, weil meistens ist die Rate, mit der die Antikörper abnehmen über die Zeit relativ konstant. Und deswegen, wenn man einen höheren Peak hat, also einen höheren Spitzenwert während der Impfreaktion, dann hat man auch nach 180 Tagen noch einen höheren Wert als die Person, die einen niedrigeren Spitzenwert hatte. Wo jetzt die KI ins Spiel kommt, ist bei der Frage, dass Patienten oft nicht nur ein Medikament bekommen. Also die haben oft eine Kombination von Medikamenten entweder um den Tumor von verschiedenen Ecken zu attackieren oder aber um vielleicht irgendwelche Nebenwirkungen, die durch die Krebsmedikamente erzeugt worden sind, zu behandeln, wie zum Beispiel Übelkeit oder Schmerzen. Das heißt, die Patienten haben oft eine Kombination von zwei, drei, vier, fünf Medikamenten die sie gleichzeitig einnehmen. Und diese Kombination, das kann man sich vorstellen, wenn es schon mehrere hundert Krebsmedikamente gibt, allein die Anzahl der Zweierkombination überschreitet mehrere Zehntausend Optionen. Und das können wir selbst mit diesem Hochdurchsatz Organoid Modellen nicht mehr im Labor nachtesten. Und da wollen wir jetzt die KI ins Spiel bringen und Profile der Organoide erstellen, wenn sie mit einem Medikament behandelt worden sind, also einem einzelnen Medikament und dann den Computer bitten, uns vorher zu sagen, wie sieht das jetzt aus, wenn wir Profil vom Medikament eins und Profil vom Medikament zwei einzeln aufgenommen haben, wie sehen die Kombination von beiden aus. Also wenn man das Organoid quasi mit beiden Medikamenten gleichzeitig behandeln würde.

00:21:38: Johanna Stegmann Aber ist das ein bisschen ne Blackbox? Also weiß man, wie die KI da hinkommt, also wenn die Kombination angefragt wird, zu was für einem Ergebnis die KI dann kommt?

00:21:47: Florian Wimmers Das hängt stark vor Modellen ab, aber es gibt verschiedene KI-Modelle, die alle diese Aufgabe versuchen durchzuführen. Aktuell ist auch noch unklar, wie gut die wirklich funktionieren. Das ist Teil des Projekts herauszufinden, wie nützlich sind die verschiedenen Modelle. Was für uns aber wichtig ist, ist, dass wir diese Vorhersagen im Labor mit den eigentlichen Organoiden validieren. Wenn der Computer sagt, okay, hier diese Kombination hat einen super negativen Einfluss auf die Impfreaktion, dann gehen wir natürlich hin und testen dann im Organoid. Kommt wirklich diese sehr negative Version raus und was passiert in den Zellen des Organoids? Warum ist es so negativ? Und dann idealerweise möchte man natürlich sich die Medikamente mit den stärksten Effekten auch noch mal wieder in Patienten angucken, was Organoid und KI vorhersagt, dann auch wirklich im Gesamtkörper stattfindet. Der Vorteil ist, dass wir hier durch verschiedene Level von Filtern gehen können. Also wir fangen an mit tausenden von Kombinationen. Die KI wählt dann, sage ich mal, 100 vielleicht aus, die besonders relevant sind. Die testen wir dann in Organoiden und sehen dann, okay, von diesen 100 vorhergesagten sind vielleicht 50 oder 20, die wirklich einen starken Effekt auf die Impfantwort haben, positiv oder negativ. Und da kann man dann jetzt hingehen und sagen, gibt es klinische Daten vielleicht schon, die routinemäßig erfasst worden sind in größeren Datenbanken, wo man das nochmal validieren kann. Oder gucken wir uns vielleicht bei einigen der Effekte an, ob wir nochmal eine klinische Studie wieder machen, wo man das direkt damit der Grippeimpfung wieder untersuchen kann.

00:23:16: Johanna Stegmann Gibt es schon Ergebnisse, die dich vielleicht auch verwundert haben oder begeistert haben? Also was ist so dein Fazit bisher?

00:23:26: Florian Wimmers Die Gruppe ist relativ neu. Also wir haben noch nicht komplett die Mechanismen rausgefunden und alles validiert. Deswegen würde ich jetzt ungern da spekulieren. Also wir haben schon einige tatsächlich sehr interessante Ansätze oder erste Ergebnisse gefunden, die schon sehr spannend sind und wo wir gerade mit Hochdruck dahinter sind, die Mechanismen genau rauszufinden und hoffentlich im nächsten Jahr dann auch schon die ersten Manuskripte haben, wo das dann genau im Detail beschrieben ist. Das heißt in der Praxis auch, dass diese Projekte auch riesige Team-Efforts sind. Meistens arbeiten da mehrere Leute aus unserem Labor, mehrere Kooperationspartner an dem gleichen Projekt und da bin ich auch wirklich sehr happy, dass wir hier in Tübingen in der Gruppe aber auch mit den Kooperationspartnern wirklich so ein tolles Netzwerk von sehr teamfähigen und kooperativen Personen erstellen konnten. Ja, wirklich auf sehr vielen Schultern liegt es und das macht es aber finde ich eigentlich auch wieder cool, wenn man dadurch mit vielen Leuten zusammenarbeiten kann und das auch viel Spaß macht.

00:24:26: Johanna Stegmann Denkst du denn, ob eine KI irgendwann auch personalisierte Impf- oder Therapie-Empfehlung geben kann, wenn ihr jetzt auch so viel mit KI arbeitet?

00:24:34: Florian Wimmers Das ist eine sehr komplexe Frage. Ich glaube technisch geht es in manchen Bereichen, ist das jetzt schon möglich und ist vielleicht auch in einigen Bereichen schon im klinischen Einsatz, entweder in Studien, oder wahrscheinlich hauptsächlich in Studien. Da gibt es zum Beispiel Beispiele, wo personalisierte Krebs-Impfstoffe entwickelt werden und der Impfstoff ist dann für jeden Patienten genau angepasst, dass er den spezifischen Tumor in dem Patienten besonders gut angreifen kann und diese Auswahl der Ziele, da sind dann meistens irgendwie so zehn Ziele herum, die in dem Tumor des Patienten stark vorkommen und diese Auswahl für diese zehn Ziele, die findet tatsächlich heute schon unter KI-Unterstützung statt. Weil, das ist sehr komplex, da muss man auch wieder große Datensätze analysieren. Das passiert unter starker menschlicher Aufsicht.

00:25:29: Johanna Stegmann Du hattest ja vorhin schon gesagt, ihr arbeitet mit vielen unterschiedlichen Personengruppen oder Institutionen zusammen. Wenn sich jetzt Patient:innen dafür interessieren und auch ihre Blutprobe zum Beispiel für die Studie zur Verfügung stellen wollen, richten sie sich dann an das Krankenhaus zum Beispiel in Esslingen, Tübingen oder Stuttgart am Robert-Bosch-Krankenhaus oder wie können sie teilnehmen an euren Studien?

00:25:51: Florian Wimmers Aktuell haben wir noch eine Studie offen, da suchen wir tatsächlich Patienten mit multiplem Myelom, die die Gürtelrose-Impfung bekommen. Genau, da rekrutieren wir aktiv noch Patienten, da kann man sich in Tübingen bei Martin Peach am besten melden, das ist in der Myelom-Ambulanz am Uniklinikum. Genau in Stuttgart ist es sonst Hans-Georg Kopp, da könnte man sich beim Robert-Bosch-Krankenhaus melden.

00:26:20: Johanna Stegmann Danke fürs Gespräch Florian.

00:26:22: Johanna Stegmann Das war der Code des Lebens, präsentiert von GHGA, dem Deutschen-Human-Genom-Phänomarchiv. Bis zum nächsten Mal.