00:00:00: Johanna Stegmann Hallo und herzlich willkommen zu einer neuen Folge vom Code des Lebens. Mein Name ist Johanna Stegmann und ich spreche hier jeden Monat mit spannenden Gästen aus der Welt der Genomforschung. Mosaike kennen bestimmt viele von euch aus der Kunst, aber es gibt sie auch in unserem Körper. Darüber spreche ich mit Prof. Dr. Jan Korbel. Als erstes wollen wir Jan Korbel natürlich besser kennenlernen. Deshalb habe ich ihn erst mal gefragt, was er beruflich eigentlich macht.

00:00:35: Prof. Dr. Jan Korbel Gerne. Mein Name ist Jan Korbel. Ich bin der Kommissarische Leiter vom EMBL Heidelberg derzeit und forsche auch am EMBL Heidelberg. Das steht ja für das Europäische Laboratorium für Molekularbiologie mit meiner Arbeitsgruppe seit mittlerweile über 15 Jahren. Ich bin von Haus aus Biotechnologe, ich hab also Biotechnologie studiert und habe dann promoviert und einige Zeit im Ausland verbracht, Postdoc-Zeit in den USA gehabt und bin dann Gruppenleiter geworden hier am EMBL. Und wir befassen uns vor allem mit der Forschung an Mutationen. Wir wollen also verstehen, wie verändert sich das Erbgut. Und wir fragen uns nicht so, wie verändern sich das Erbgut jetzt von Mensch zu Mensch, von Generation zu Generation, sondern wirklich, wie mutieren wir über unser Leben hinweg.

00:01:27: Johanna Stegmann Das große Thema, mit dem wir uns heute beschäftigen wollen, sind ja Mosaike. Und viele Menschen, die kennen ein Mosaik vor allem aus der Kunst, also kleine, meist farbige Stückchen wie zum Beispiel Glas, Stein oder Keramik, die dann zu einem größeren Bild zusammengesetzt werden. Und Sie selbst beschäftigen sich ja auch mit Mosaiken, allerdings in der Genetik. Was versteht man denn in der Genetik unter einem Mosaik und warum nennt man das dort auch Mosaik?

00:01:52: Prof. Dr. Jan Korbel Ja, warum nennt man das Mosaik? Weil dann den Fachbegriff Mosaik einfach darauf passt auf dieses alte Bild in der Antike, wo wir immer noch, wenn wir uns alte römische Gebäude anschauen, die ausgraben, dann sehen wir, dass da Mosaike verwendet wurden. Und so stellt man sich das dann vor, wenn bei einem Menschen eine Mutation im Laufe des Lebens passiert. Und tatsächlich ist das dann auch so. Die Mutation tritt an bestimmten Stellen auf. Das kann erstmal nur eine einzelne Zelle sein, aber Zellen in unserem Körper neigen ja dazu, sich zu teilen. Also wenn eine Zelle eine Mutation hat und sich danach teilt, dann haben plötzlich mehrere Zellen die gleichen Mutationen. Eine andere Zelle bekommt möglicherweise eine andere Mutation, wird sich auch teilen, sodass wir am Ende dann ein bildlich gesprochen auch ein Mosaik haben. Das Erbgut ist unterschiedlich von Zelle zu Zelle oder wie ich eben schon sagte, manchmal sind das bestimmte Zellhaufen mit einer Mutation, andere Zellhaufen mit einer anderen Mutation. Die existieren im gleichen Körper und dann haben wir eben das Sinnbild eines Mosaiks.

00:02:53: Johanna Stegmann Was hat sie denn an dem Thema so neugierig gemacht und dazu gebracht, dass Sie zu Mosaiken forschen bzw. Mutationen, die sich dann zu einem Mosaik ergeben?

00:03:04: Prof. Dr. Jan Korbel Die grundlegende Frage, warum ist es so? Warum sind wir ein Mosaik? Und was ist die Bedeutung des Ganzen, finde ich erst einmal spannend. Die zweite Sache, die ich persönlich wichtig finde und die wir einfach seit vielen Jahren machen, wir versuchen zu verstehen, welche Art von Mutation führt eigentlich zu schweren Krebserkrankungen. Und ja, durch die Forschung von Mosaiken kann ich beide Gebiete so ein wenig verknüpfen.

00:03:26: Johanna Stegmann Entstehen Mosaike also im Laufe des Lebens und sind nicht von Geburt an schon da?

00:03:33: Prof. Dr. Jan Korbel Das stimmt, das ist so. Die entstehen natürlich im Laufe des Lebens. Allerdings, das weiß man jetzt seit einigen Jahren aufgrund von Mosaikforschung, kommt es sehr früh schon zu ersten Ereignissen. Denn jede Zellteilung hat eine gewisse Wahrscheinlichkeit, dass ein Mosaik auftritt. Und die allerersten Zellteilungen, also wenn sich die Eizelle verschmilzt mit dem Spermium und das die allerersten Zellteilungen, die auftreten, die sind auch nicht rein von Mutationen. Und das ist sehr spannend, da treten Mutationen auf, die müssen erstmal gar keine bestimmte Krankheitsrelevanz haben, die müssen nicht unbedingt bedeutsam sein für Menschen, aber wir sehen sie. Und wir können so nachvollziehen, wenn wir uns den Körper eines erwachsenen Menschen angucken, wir können nachvollziehen, welche Zellen haben denn irgendwie ihren gemeinsamen Ursprung aus den ersten Teilungen der Eizelle? Man kann sich das so vorstellen, die Eizelle teilt sich einmal, zweimal, dreimal. Da hat man so eine kleine Zusammenhörigkeit von ein paar Zellteilungen. Und man kann das dann tatsächlich sehen, ein Muster von erwachsenen Menschen. Wie ist das aufgetreten und welche Organe haben da irgendwie den gleichen und den ähnlichen Ursprung, weil die die gleiche Mutation vererben? Und das sind so die ersten Mutationen, die man auch sieht, wenn man sich das Erbgut eines Menschen anguckt, weil die sind dann so, mit einem so hohen Prozentsatz im Gesamtkörper, dass man sofort auf die stößt. Ja, man stellt sich dann vor, was ist denn da passiert und kommt dann zu dem Schluss, ach, okay, da hat wirklich in allerersten Zellteilungen was stattgefunden. Und das sieht man dann im ganzen Körper und dann hat man gleich schon das Bild eines Mosaiken vor sich, denn der ganze Körper hat dann diese Mutationsmuster. Was Sie eben fragten, treten Mutationen im Laufe des Lebens auf? Ja, die treten immer auf und die treten spontan auf. In jeder Zellteilung kommt es mit einer gewissen Wahrscheinlichkeit zu einem Mutationsereignis, weil die Zellteilung funktioniert sehr gut, aber eben doch nicht ganz exakt. Und ja, da gibt es noch die Umwelteinflüsse.

00:05:27: Johanna Stegmann Das heißt, wir haben so ein bisschen was wie eine Ur-DNA, wenn ich Sie da richtig verstanden habe. Also jeder Mensch hat eine Ur-DNA zu Beginn des Lebens, also je nachdem, wann man Leben definiert, dass man auch sehen kann.

00:05:40: Prof. Dr. Jan Korbel Genau, es gibt eine Ur-DNA. Wir sprechen auch von der Keimbahn-DNA, ja, das ist ein Fachbegriff und wir meinen damit, dass es eigentlich die DNA, die zu der Vererbung führt, oder für die Vererbung mitverantwortlich ist. Und auch die Keimbahn ist nicht vor Mutationen gefeit, die passieren dort auch. Allerdings glücklicherweise ist die Rate der Mutationen niedriger. Also was meinen wir damit? Die Geschwindigkeit, bei der Mutationen auftreten, ist in der sogenannten Keimbahn, also dem Material, was verwendet wird, um die Übertragung des Erbgutes von den Eltern zum Kind zu vollziehen. Die mutiert langsamer, sodass es eben glücklicherweise in der Erbfolge langsamer zu schweren Mutationsereignissen kommt.

00:06:24: Johanna Stegmann Bedeutet das, dass es eher seltener ist, dass das dann vererbt wird, weil das in der Regel eher somatisch ist, also dass es eben nicht über Keimbahn-Mutationen vererbt wird?

00:06:37: Prof. Dr. Jan Korbel Man kann es im Großen und Ganzen so sagen, ja. Die meisten Mutationen, die wir im Laufe des Lebens kriegen, werden nicht vererbt. Wenn ich jetzt sage, meiste, dann muss ich sagen, meiste ist fast schon eine Übertreibung. Also ein ganz, ganz geringer Prozentsatz der Mutationen, die wir im Laufe des Lebens kriegen, kann überhaupt vererbt werden.

00:06:53: Johanna Stegmann Würden Sie sagen, es ist eher Zufall, ob jetzt eben eine Mutation auftritt oder gibt es da bestimmte Muster? Also treten zum Beispiel manche Mutationen häufiger in bestimmten Zelltypen auf, als in anderen, haben Sie da was beobachtet?

00:07:06: Prof. Dr. Jan Korbel Ja, da beobachten wir sehr viel und andere beobachten auch, dass sowohl der Zelltyp eine Rolle spielt. Also wie häufig sich eine Zelle teilt zum Beispiel, denn eine Zelle, die sich nicht so häufig teilt, die akquiriert auch weniger Mutationen, die mutiert nicht so schnell. Was auch noch eine wichtige Rolle hat, ist eben der Umwelteinfluss. Also Zellen, die einem Umwelteinfluss ausgesetzt sind, die können häufiger mutieren. Und dann sieht man auch Mutationen, die eben eine Aussage darüber machen, was dann dort passiert ist und was dort aufgetreten ist. Um ein Beispiel zu nennen, die UV-Strahlung, macht in der Haut eine ganz spezielle Mutationssignatur, wie wir sagen, es tritt ein ganz spezielles Mutationsereignis auf. Und das kann man sehen und wenn man die DNA-Analyse durchführt, sieht man dort, ob jemand sehr häufig in der Sonne war. Rauchen ist ein anderes Beispiel, natürlich dort sind die Zellen der Lungen betroffen, durch verschiedene krebsauslösende Stoffe im Zigarettenrauch, im Tabakrauch und auch dort tritt wieder ein ganz spezielles Mutationsmuster auf. In der Erbgut-Analyse an der Lunge kann man ablesen, da kann ein Patient noch so schwindeln, ob der Patient viel geraucht hat oder wenig geraucht hat. Das sehen wir ziemlich genau.

00:08:20: Johanna Stegmann Ich weiß gar nicht, ob Sie das so sagen können, aber in der Kunst, da bestehen Mosaike ja manchmal aus Millionen von kleinen einzelnen Steinchen. Wenn man das auf die Genetik überträgt, kann man so einen Durchschnittswert sagen, wie viele Mosaike, also verschiedene Zelllinien, ein gesunder Mensch im Durchschnitt hat. Oder ist das total schwer, weil wie Sie auch meinten Umwelteinfluss spielen eine Rolle, genetische Faktoren spielen eine Rolle?

00:08:44: Prof. Dr. Jan Korbel Ja, es ist im Moment noch schwierig, das genau zu beziffern, denn die Technologien, um wirklich in jeder Zelle des Körpers zu messen, werden derzeit noch entwickelt, obwohl das Forschungsfeld dort in den letzten 10 Jahren sehr viele bahnbrechende Fortschritte gemacht hat. Was wir aber schon wissen, ist die Dimension, und zwar, dass die Dimension immens ist, wenn wir einen einzelnen Körper eines Erwachsenen uns anschauen und dann als Vergleich zum Beispiel die Population Deutschlands uns anschauen, was wird dort vererbt von Eltern zu Kind. Und was ich Ihnen jetzt sage, hat mich auch gewundert, als ich es zum ersten Mal bemerkte vor ein paar Jahren, tatsächlich hat ein erwachsener Mensch mehr Mutation im gesamten Körper, als wir in Deutschland vererbt sehen. Es sind sogar mehr, als wir in Europa vererbt sehen, und je nachdem, wie genau man schaut, wahrscheinlich sogar weltweit. Also es gibt viel mehr Mutation in jedem einzelnen Menschen, als wir von Vater und Mutter zu Kind vererben über die Keimbahn, eben weil die Zellen, die nicht in der Keimbahn sind, so schnell mutieren.

00:09:44: Johanna Stegmann Wahnsinn, finde ich sehr erstaunlich. Ich habe gelesen, dass Sie, also Sie forschen ja wahnsinnig viel, und Sie haben unter anderem in Ihrem Team Proben von Neugeborenen bis hin zu 92-Jährigen hinsichtlich Mosaike untersucht, also eine wahnsinnig große Bandbreite. Was haben Sie dabei entdeckt? Und waren das alles gesunde Menschen oder hatten die schon irgendwelche Vorerkrankungen?

00:10:08: Prof. Dr. Jan Korbel Wir haben dort nach einem ganz speziellen Mutationstyp geschaut. Wir haben nach Mosaiken geschaut, Mosaiken, bei denen eine Mutation, eine größere Veränderung des Erbgutes bewirkt. Und wir unterscheiden in der Genetik zwischen verschiedenen Mutationstypen. Es gibt einmal diese Mutation, die man auch Punktmutation nennt, und Punktmutation kommt daher, dass wirklich nur eine einzelne Stelle des Erbguts betroffen ist, deswegen der Begriff Punkt. Häufig ist auch so, dass diese Mutationen, die Punktmutationen, die können zwar eine Auswirkung haben, wissen sie aber nicht, weil häufig ist es so, wenn man sich das Erbgut vorstellt wie ein großes Buch und ein einzelner Buchstabe ist verändern, dann ist der Text immer noch gut lesbar, und das hat häufig gar keine großen Auswirkungen. Was wir in der kürzlich publizierten Studie eben bemerkt haben, ist, dass es größere Abschnitte des Erbguts gibt. Wenn man wieder das Buch des Lebens als Analogie nimmt, sind hier ganze Absätze oder noch länger ganze Kapitel fehlen oder werden dupliziert oder umgeordnet. Das sind die sogenannten strukturellen Variationen. Und wir haben bemerkt, dass die größeren Veränderungen des Erbguts, die schwierig zu erfassen sind, auch übers ganze Leben auftreten. Also wir finden die selbst bei Material von Neugeborenen wieder. Allerdings ist es so, muss man glücklicherweise sagen, wenn diese in Neugeborenen auftreten, dann gibt es offensichtlich sehr gute Strategien des Körpers, diese Zellen wieder loszuwerden. Also ein gesundes Neugeborene kann diese Mutation wieder loswerden. Das ist dann nicht mehr so, wenn wir ins hohe Alter kommen, im Alter über 70 oder 80, da werden dann diese Mutationen angehäuft im Körper. Und dann sehen wir eben eine Erweiterung des Mosaikbildes, das ich eben erwähnt habe. Eine größere Umwälzung des Körpers mit sehr großen Mutationen, die im Alter auftreten kann. Und vermutlich in dem Kontext auch eine beginnende Einschränkung von verschiedenen Funktionen des Körpers. Da kann das Immunsystem beeinträchtigt werden, zum Beispiel. Es kann das Risiko für Krebserkrankungen hochgehen. Es können andere Dinge passieren. Und ja, das haben wir gemessen in der Studie.

00:12:23: Johanna Stegmann Ich würde gerne nochmal zurückgehen auf die strukturellen Varianten, die Sie gerade erwähnt haben und dass das eben größere Bausteine sind, die vertauscht sind, also zum Beispiel in ein anderes Chromosom springen. Warum ist das so schwierig zu entdecken, weil das ja größere Abschnitte sind?

00:12:39: Prof. Dr. Jan Korbel Genau, eine sehr gute Frage. Die Schwierigkeit der Entdeckung liegt eigentlich darin begründet, dass diese Varianten so groß sind und häufig die Zelle beeinträchtigen. Was bedeutet das? Eine Variante, die eine Zelle beeinträchtigt, bewirkt, dass diese Zelle sich in der Regel nicht mehr teilt. Unsere Zellen, muss man sagen sind glücklicherweise, klug genug, also unser Stoffwechsel ist klug genug, Veränderungen zu bemerken. Und da gibt es Prozesse, die im Körper auftreten und die versuchen zu vermeiden, dass es zur Erweiterung dieser Zelle kommt. Deswegen meine Formulierung eben, dass in Neugeborenen diese Mutationen zwar auftreten, aber die Zellen verloren gehen. Der Körper reduziert diese Zellen und schafft es, sie absterben zu lassen. Und das ist genau dieses Prinzip des Absterbenlassens von Zellen, die es irrsinnig schwierig macht, diese Form der Mutationen nachzuweisen. Weil wenn eine Mutation sofort zum Absterben der Zelle führt, also so unmittelbar oder in ein paar Tagen oder ein paar Wochen, dann haben wir als Wissenschaftler große Probleme, die Existenz dieser Mutation überhaupt nachzuweisen. Wir wissen, dass diese Form der Mutation die Strukturvariante auftritt und wir wissen auch, dass sie extrem relevant ist für das Fortschreiten von sehr aggressiven Krebserkrankungen. Aber eben aus dem Grund, den ich benannte, die Schwierigkeit zu zeigen, hier genau passiert das und mit der Häufigkeit, weil wir eben die Zellen häufig nicht sehen, weil sie im Körper verschwinden. Deswegen hat mein Labor, das sich ja mit Mutationsprozessen befasst, eben besonderes Augenmerk draufgelegt, bessere Techniken zu entwickeln. Um diesen Prozess der größeren Mutation, der strukturellen Variation besser zu verstehen und zu verstehen, in welchem Kontext, also in welchem Lebensabschnitt oder mit welchen Umwelteinflüssen kommt es zu diesen Mutationen, weil wir eben wissen, wie wichtig diese für besonders schwere Krebserkrankungen sind.

00:14:32: Johanna Stegmann Sie hatten gesagt, dass Neugeborene ein viel besseres System haben, um mit den strukturellen Varianten klarzukommen. Im höheren Alter ist das aber nicht mehr der Fall. Warum ist das so?

00:14:44: Prof. Dr. Jan Korbel Das ist eine gute Frage und das ist eine Frage, die ich nicht beantworten kann und die wir im Feld im Moment sehr interessiert nachgehen. Es gibt verschiedene Vermutungen. Also eine Vermutung wäre, und das liegt ja auch auf der Hand, dass die Zelle selbst, eine gesunde Zelle eben Veränderungen, die sehr dramatisch sind, bemerkt und dann aufhört sich zu teilen. Es gibt verschiedene Wege, bei der eine Zelle aufhört sich zu teilen. Eine ist, sie hört einfach auf, in den nächsten Zellzyklus zu gehen. Das bedeutet, sie verhindert, dass überhaupt der Prozess der Zellteile angeworfen wird. Es gibt auch den Prozess des Zellselbstmorders. Das klingt jetzt dramatisch, aber der ist programmiert und der nennt sich Apoptose, das ist der Fachbegriff. Und das ist ein programmierter Zelltod, den eine Zelle auslösen kann, wenn sie bemerkt, etwas stimmt nicht. Das kann die Zelle zum Beispiel machen, wenn sie merkt, oh mein Erbgut mutiert viel zu stark. Und wenn sie noch funktioniert, kann sie sich in den Selbsttod begeben. Und damit ist sie dann, das war es dann, die wird dann verdaut. Es gibt noch eine dritte Hypothese, das Immunsystemen könnte solche Zellen erkennen. Denn eine Zelle, die sich stark verändert, die wird häufig von umliegenden Zellen des Immunsystems erkannt. Weil das Immunsystem hat natürlich auch die Rolle gefährlich Keime zu entdecken, Viren zu entdecken, die ins Erbgut eingeschleust werden können, oder eben sonstige Dinge, die falsch laufen könnten. Aber welche von den drei Faktoren oder ob es jetzt ein Zusammenspiel aller drei ist, die das bewirken, das in Neugeborenen, diese größeren Veränderungen in der Regel, sich nicht durchsetzen, das wissen wir noch nicht.

00:16:20: Johanna Stegmann Sie und ihr Team, Sie haben ja auch herausgefunden, dass, ich zitiere jetzt in etwa jeder 40. Blutzelle, solche großen chromosomalen Veränderungen stattfinden. Und die Menschen bleiben aber trotzdem gesund. Warum?

00:16:34: Prof. Dr. Jan Korbel Ich freue mich über die Frage. Ich habe leider noch keine gute Antwort dafür. Meine Vermutung ist, dass in jungen Jahren die Zellprozesse funktionieren, ob es jetzt das Immunsystem ist oder dass die Zelle einfach sich selbst befiehlt. Ich möchte mich nicht mehr teilen. Und im Alter haben wir trotzdem, da haben wir zwar diesen Auffangmechanismus nicht mehr, trotzdem funktioniert natürlich der Organismus der Körper als Ganzes. Und selbst wenn da ein paar Zellen, ich sage jetzt mal ganz salopp, verrücktspielen, kann ein Körper sich immer noch relativ lange halten. Also es ist tatsächlich so, es werden immer mehr Menschen über 90 Jahre alt, die Lebenserwartung steigt. Und diese Menschen sind mit ziemlicher Sicherheit fast alle Mosaike mit sehr, sehr vielen Mutationen. Aber trotzdem funktioniert der Körper als Ganzes immer noch eine ganze Weile. Klar, es kommt zur Verschlechterung, aber der Körper kann einiges aushalten, auch wenn einige Zellen nicht so funktionieren. Es gibt auch weitere ganz interessante Entdeckungen aus den letzten Jahren. Nicht jede Mosaike-Mutation hat einen negativen Effekt auf den Körper. Es gibt sogar Mosaike, die einen positiven Effekt auf den Körper haben, auf das Wohlbefinden der Patienten, die sie bekommen. Und das können Mutationen sein, die im Laufe des Lebens irgendwann passiert sind und die können dazu führen, dass Patienten länger gesund bleiben, wenn sie diese Mutationen bekommen.

00:17:58: Johanna Stegmann Das ist sehr interessant, könnte man ja auch vielleicht nutzen dann für die Forschung, dass man die entsprechenden Mutationen, die einen positiven Effekt haben, dass man die vielleicht verwendet.

00:18:09: Prof. Dr. Jan Korbel Könnte man durchaus, man könnte durchaus darüber nachdenken, vielleicht sogar in ferner Zukunft eine Therapie entwickeln, die genau darauf abzielt. Also ein Beispiel ist tatsächlich bei Lebererkrankungen, bei schweren Formen von Fettleber. Weiß man, dass Patienten, die eine bestimmte Mosaike-Mutation haben, dass die die Fettleber nicht so stark ausbilden. Weil die Mutation verhindert, in dem Fall, dass es ein Stoffwechsel-Enzymen, was für die Fettansammlung in einer Zelle zuständig ist. Und das kann man sich, glaube ich, auch als Laie ganz gut vorstellen. Wenn eine Zelle, eine Leber ist überfettet, aber plötzlich hat sich eine Zelle ausgebildet, die eine Mutation hat und Fette nicht mehr ansammeln kann, dann hat das ein Nettoeffekt, der ist positiv auf den Körper. Diese Menschen bleiben länger gesund.

00:18:56: Johanna Stegmann Wir haben jetzt schon über Gesundheit und Erkrankung gesprochen. Wie unterscheidet sich denn eine Erkrankung, die nur einen Teil der Zellen betrifft, von einer, die alle Zellen eines Typs betrifft? Also gibt es da so was wie ein Kipppunkt, ab dem das System das nicht mehr kompensieren kann?

00:19:12: Prof. Dr. Jan Korbel Ja, das ist eine gute Frage und solche Kipppunkte gibt es. Wir stellen es ja immer so vor, jetzt bitte nicht erschrecken Zuhörer, wir stellen es immer so vor, Krebs kriegt man hoffentlich dann nur gar nicht oder ganz spät im Leben, wenn wir bei Menschen mittleren Alters wirklich den gesamten Körper absuchen würden, dann würden wir ganz viele, bitte nicht erschrecken, ganz viele kleine Zellhäufchen sehen, die sehen erst mal genetisch fast so aus wie, jetzt ob sich da ein Krebs entwickelt. Das sind kleine Minitumore, die sind ganz natürlich. Man muss sich dafür gar nicht fürchten. Einige von denen könnten sich irgendwann zu Krebs entwickeln, aber der Körper hat über die Ausstattung, die wir im Körper haben, Möglichkeiten dieses Tumorwachstum im kleinen Maßstab einzuschränken. Das sind dann so Minitumore, die wachsen, und wir bemerken die gar nicht. Die sind nicht mal so groß, dass sie ein Knötchen sind, die stecken einfach irgendwo im Körper drin und irgendwann schafft der Körper, dass die auszubremsen. Und dann bleiben die, wenn wir Glück haben, bis wir ganz alt sind und haben sich nicht mehr verändert.

00:20:15: Johanna Stegmann Also es ist auch ein natürlicher Prozess, der auch bei gesunden Menschen, also die jetzt keine Symptome haben durch Veränderung, also Mutationen, der eben bei jedem Menschen stattfindet. Man findet keinen Menschen, der keine Mutationen hat?

00:20:30: Prof. Dr. Jan Korbel Genau, wir finden keine mutationsfreien Menschen. Und wenn wir genau gucken, finden wir auch keine Menschen, die keine kleinen Zellhäufchenansammlung haben. Das ist einfach so, das ist ein bisschen erschreckend, wenn man zum ersten Mal drüber nachdenkt. Aber ich drück's jetzt mal ganz beruhigend aus. Unser Körper kennt sowas und der weiß damit, umzugehen. Und ab und zu kommt es trotzdem natürlich zu Krebserkrankungen. Und da ist wieder dann die Forschung mit im Spiel, wie kann man das besser verstehen? Warum es manchmal dann eben dazu kommt, dass diese Zellhäufchen, die wir eigentlich gut vertragen, dann doch oder eine von denen dann doch zum Krebs wird?

00:21:04: Johanna Stegmann Sie hatten vorhin ja auch schon das Immunsystem angesprochen. Und wenn ich es jetzt richtig verstanden habe, trägt nicht jede Zelle die identische DNA, weil da ja einige Mutationen drin sind. Also nicht die Lehrmeinung, die früher im Biologieunterricht gelernt hat, dass jede Zelle meines Körpers die selber DNA hat, es wird halt nur unterschiedlich abgelesen. Wenn das jetzt aber das so ist, dass da Unterschiede in der DNA in einzelnen Zellen sind. Warum greift das Immunsystem diese Mosaik-DNA nicht an, obwohl ja normalerweise fremde oder veränderte DNA erkannt wird?

00:21:35: Prof. Dr. Jan Korbel Das Immunsystem erlernt, Gutes von Schlechtem zu unterscheiden. Also unser Immunsystem, wenn es gut funktioniert, hat eigentlich die wunderbare Eigenschaft, dass es Zellen erkennen kann, in die starken Mutationen unterworfen sind. Leider muss man sagen, funktioniert es nicht bei Mutationen, die keine starken Auswirkungen auf die Zelle haben. Da gibt es also eine Schwelle, wo das Immunsystem erkennt und sagen kann, hier, diese Zelle ist mutiert. Und die Zelle gilt es jetzt wirklich aus dem Weg zu schaffen, damit der ganze Körper nicht bedroht ist. Aber wenn diese Schwelle nicht erreicht ist, dann scheint es das Immunsystem die Zellen einfach passieren zu lassen und toleriert das. Und das kann dann letztendlich dazu führen, dass wir in gewissen Lebensphasen, häufig im Alter, aber auch manchmal auch früher, oder wenn wir das Pech haben, dass wir zu viel von den falschen Mutationen bekommen, eben Krebs entwickeln. Andererseits habe ich vorhin schon darauf hingewiesen, es gibt neuartige Ansätze, gerade in der Krebsmedizin, das Immunsystem stark anzukurbeln und die sind deswegen erfolgsversprechend, weil auch schon ein bestehender Krebs immer noch für das Immunsystem prinzipiell erkennbar ist. Und manchmal muss man das Immunsystem darauf stoßen, damit es den auch erkennt.

00:22:47: Johanna Stegmann Ich habe noch mal eine Grundsatzfrage, die sich vielleicht einige stellen. Und zwar reden wir jetzt immer von Mutationen, also das Innerhalb der DNA bestimmte Abschnitte zum Beispiel, wegfallen oder dass sie umstrukturiert sind. Warum braucht es denn den Begriff Mosaike überhaupt?

00:23:05: Prof. Dr. Jan Korbel Der Begriff des Mosaiks zeichnet eigentlich aus, eine neuere Sichtweise, dass man den Körper als Ganzen betrachtet und guckt, wo sind Mutationen verteilt. Und vor 15 oder 20 Jahren hat man da noch nicht so drauf geschaut, weil da fehlten eigentlich die Verfahren, um überhaupt Mosaike in solcher Form darzustellen. Also hat man sich die Mühe gar nicht gemacht, da tiefer drüber nachzudenken. Und da haben vielleicht die Forscher einfach nur gesagt, sie arbeiten mit Mutationen. Aber jetzt gibt es Forscher, die eben dann die ganzheitliche Verteilung von Mutationen im Körper sich anschauen, die sagen dann sie arbeiten mit Mosaiken.

00:23:36: Johanna Stegmann Sie haben gerade mir schon ein sehr gutes Stichwort gegeben. Und zwar möchte ich gerne mit Ihnen darüber sprechen, wie sich Mosaike überhaupt nachweisen lassen. Da haben Sie ja schon angedeutet, dass Sie da mit einer bestimmten Technologie arbeiten. Können Sie mir da mehr darüber erzählen?

00:23:51: Prof. Dr. Jan Korbel Sehr gerne. Also, man kann erst mal sagen, es gibt grundsätzlich drei verschiedene Verfahren, um Mosaike nachzuweisen. Die sind unterschiedlich und zeigen manchmal das gleiche Ergebnis, manchmal nicht. Ich versuche mal klarzustellen, warum dem so ist. Also ein Verfahren ist, man kann einfach nur sich das Blut eines Menschen, was ja häufig bei ärztlichen Untersuchungen entnommen wird, also eine kleine Blutmenge nehmen und diese Blutmenge einer Erbgutuntersuchen und unterziehen. Wir schauen uns also die DNA an. Und wenn wir das machen, dann finden wir sowohl Mutationen, die vererbt wurden, von Vater und Mutter. Wir finden aber auch Mosaik-Mutationen. Wenn sie nämlich häufig genug auftreten im Blut. Der Grund, warum wir sie finden, ist, wir finden, dass eine Mutation nur manchmal auftritt. Was meine ich damit? Wenn wir ein Erbgut anschauen, dann erzeugen wir relativ viele Daten für das Erbgut. Und wenn wir an einer bestimmten Stelle sehen, hier taucht eine Mutation auf, aber nur manchmal, dann kann man daraus dann Schlüsse ziehen. Oh, die ist nur in einer von zehn Blutzellen vorhanden. Dann kann sie nicht von Vater und Mutter vererbt sein, dann muss sie ein Mosaik sein. Man kann dieses Verfahren verfeinern. Und das wurde vor allem in England nahe Cambridge betrieben in den letzten zehn Jahren. Die haben statt so eine banale Blutuntersuchung zu machen, haben sie von bestimmten Geweben sich sehr kleine Schnipsel von Patienten geben lassen.

00:25:20: Johanna Stegmann Was für Gewebe waren das beispielsweise? Was für Gewebeproben?

00:25:24: Prof. Dr. Jan Korbel So angefangen hat es mit Proben von der Haut. Ganz speziell haben sie mit Proben vom Augenglied angefangen, was bei älteren Personen manchmal so ein bisschen durchhängt und dann operativ gekürzt wird. Also da haben sie einfach Material genommen, was dann anfällt bei diesen operativen Kürzungen, den Augenglied. Da hat man natürlich schon eine interessante Sichtweise, da hat man nämlich ... Das sind gar keine Patienten, das sind einfach alte Menschen, die eben kein hängendes Augenglied haben wollen. Von denen haben sie dann gesehen, dass sie irrsinnig viele Mutationen sahen. Und das sah dann wirklich aus, wie man sich eigentlich eine Krebserkrankung vorstellt. War aber gar kein Krebs. Es war einfach nur die Form von Mosaiken, die man bei Menschen über 80 sieht, die eine solche Operation machen lassen. Und als sie das sahen, haben sie dann diese Mutationsdetektionsmethode verfeinert und suchen in verschiedensten Geweben mittlerweile nach kleinen, aus ganz kleinen Biopsien, also kleinen Zellmengen, das sind so 50 bis 100 Zellen, die sie zusammenfügen und dann eine Erbgutanalyse machen. Dann sieht man wirklich Mutationen, die nur kleine Gewebsteile betreffen. Und da gibt es aber noch eine dritte Methode. Und das ist die Methode, die wir verwendet haben in der Studie, die wir eingangs besprochen haben. Dort haben wir in einzelnen Zellen nachgeguckt. Also wir haben tatsächlich Blutzellen so was angeschaut, dass wir jede Blutzelle uns einzeln angeguckt haben. Und dann findet man in einer von 40 Blutzellen eine große Mutation. Und die Erkennung von solchen großen Mutationen wäre mit den anderen Verfahren nicht so ohne weiteres möglich gewesen. Hätte man dann die Detektionsgrenze dieser anderen Verfahren erreicht, aber wenn man im Blut schaut, wie schon eingangs sagte, dann sieht man nicht, was in einer einzelnen Zelle sich tut, sondern nur, man sieht nur, was sich in vielen Zellen auf einmal tut.

00:26:59: Johanna Stegmann Das heißt, Sie können nochmal viel tiefer reinschauen mit der Einzelzellanalyse?

00:27:04: Prof. Dr. Jan Korbel Genau, wir können viel tiefer reinschauen. Und das führt dann dazu, dass wir sehr grundlegende Fragen adressieren können und zum Beispiel gucken können, wie kommt es zu solchen Mutationen, wie häufig tritt das denn auf und auch welcher Umwelteinfluss ist da eigentlich dafür notwendig. Das kann man mit unserer Methode aussagen. Mit den anderen Methoden ist es nicht möglich oder nur sehr schwer möglich. Allerdings muss man auch sagen, unsere Methode hat auch einen Nachteil. Wenn wir jede Zelle uns einzeln anschauen wollen, dann müssen wir lange arbeiten und das ist auch dann etwas, was kostspielig ist, aber eben uns Erkenntnisgewinne bringt, die sehr spannend sind.

00:27:39: Johanna Stegmann Wenn ich jetzt mal festhalte, Mutationen bei Menschen sind was ganz Normales. Jeder trägt Mutationen in sich, also wir sind eigentlich alles Mosaike und sie untersuchen das ja in unterschiedlichen Altersstufen, ob sich die Mutationen vermehrt auftreten oder nicht. Welche Schlussfolgerungen ziehen Sie denn daraus für Ihre Forschung aus den Ergebnissen, die Sie auch gerade schon angedeutet hatten?

00:28:02: Prof. Dr. Jan Korbel Wir haben letztendlich aus der Studie, die ja letztes Jahr erschien, haben eine Nachfolgestudie initiiert. Wir haben unsere Methode noch verfeinert und weiterentwickelt. Wir gucken nämlich jetzt mit unserer Methode direkt auf die Zellen, auf die Zellteilung und nutzen Mikroskopie, um zu sehen, wie häufig läuft da was falsch, wie häufig sehen wir, dass eine Zellteilung nicht geklappt hat. Und die Zellen, bei denen wir sehen, die Zellteilung hat nicht komplett geklappt, die werden dann analysiert, als Einzelzelle auf das Erbgut dann überprüft. Dieser Ansatz ist erstmal nicht fundamental neu, nur ist das Problem, wenn man so etwas macht, also selbst mikroskopiert, als Doktorand zum Beispiel und danach ein Erbgut analysiert, dann kommt man damit nicht weit. Man sucht nämlich nach sehr seltenen Ereignissen, dass eine Zellteilung nicht klappt. Man muss die Zellen dann auch noch erwischen mit der Hand und dann analysieren. Das ist sehr, sehr aufwendig und das haben wir auf eine, finde ich, sehr, sehr spannende Art und Weise gelöst, mit einem Mikroskop, was sich mit künstlicher Intelligenz betreiben lässt. Und dieses Mikroskop macht die Aufgabe eines Doktoranden vollautomatisch. Die findet Zellteilungen, die nicht klappen und kann im Prinzip rund um die Uhr arbeiten, obwohl man sagen muss, man lässt so ein Experiment auch nicht ewig laufen, weil die Zellen, man möchte die Zellen natürlich auch noch, sollen noch gut den Schuss sagen, mit denen man arbeitet, aber man kann viele, viele Stunden das Mikroskop seine Arbeit machen lassen und hat dann Zellen, bei denen die Zellteilung nicht klappt und wir haben über die Rückschlüsse ziehen können, über die ganz wichtige ersten Schritte, wenn das Erbgut instabiler wird. Wenn sprechen, der Jargonbegriff ist chromosomale Instabilität, das geht als eines der wichtigsten ersten Ereignisse bei der Entstehung sehr schwerer Krebserkrankungen und dieses Ereignis konnten wir mit einer Auflösung darstellen, wie sie bis jetzt noch nicht möglich war und deswegen, deswegen in Nature.

00:29:48: Johanna Stegmann Voll gut, herzlichen Glückwunsch. Dann ist ja eigentlich auch das, das große Ziel, dass man viel früher vorhersagen kann, ob jemand eine Krebserkrankung entwickeln wird oder nicht und dann eben auch schon präventiv vielleicht in der Zukunft einschreiten kann, oder?

00:30:04: Prof. Dr. Jan Korbel Das ist in der Tat ein Ziel, nur im Moment sind wir noch in der Grundlagenforschung, aber jetzt haben wir erstmal Rückschlüsse ziehen können darauf. Wie häufig kommt es zu solchen Zeltteilungsfehler und wie groß ist der Einfluss auf diesen Zeltteilungsfehler, auf größere Mutationen, das wissen wir jetzt schon und natürlich interessieren uns jetzt die nächsten Schritte. Können wir das in Geweben aufzeigen und vielleicht dann besser verstehen. Wie kommt es zum Krebs? Oder den Krebs früher entdecken, was ja sehr wichtig ist. Weil ein Krebs, den man früher entdeckt, kann man besser behandeln.

00:30:30: Johanna Stegmann Was würden Sie denn sagen, wenn man eben so tief auch in die DNA einzelner Zellen schauen kann und ja eben auch selbst gesunde Menschen viele Veränderungen in sich tragen, welche ethischen Fragen könnten sich daraus ergeben?

00:30:43: Prof. Dr. Jan Korbel Es gibt eine ganze Reihe von ethischen Fragen, die wir jetzt erstmal so durch den Kopf gehen. Einmal ist das natürlich die, wenn wir Mutationen sehr früh sehen. Und ersten Blick sagen wir, oh, diese Mutationen, die kennen wir auch aus dem Prostatakrebs oder aus dem Brustkrebs. Sollen wir das Patienten sagen oder einfach akzeptieren? Nein, das tritt halt auf ganz natürlich. Und jetzt müssen wir einem Patienten keine Angst machen, weil der Körper kann es ja auch noch tolerieren. Und das ist eine Fragestellung, die sehr interessant ist und die zwischen Grundlagenforschern, Medizinern und Ethikern besprochen werden sollte. Und ich denke, da gibt es wahrscheinlich gute Mittelwege und der Mittelweg kann auch sein, wie das Beispiel der Hautärztin, die sagt, alles gut, wir müssen da nichts rausschneiden, aber kommen Sie mal im halben Jahr wieder und dann schauen wir drauf, ob sich was verändert. So eine Aussage kann man vielleicht in zehn Jahren auch bei Mosaiken treffen. Dass man einer Frau sagt, ja, hier in der Brust, wir sehen diese Mutation, aber keine Sorge, die trefft häufig vor, aber kommen Sie trotzdem in einem halben Jahr wieder, um ganz sicher zu gehen.

00:31:40: Johanna Stegmann Also, dass man vielleicht die Person rauspickt, die ein erhöhtes Risiko haben könnten, die dann eben in einem anderen Kontrollrhythmus sich anschaut, aber ohne Panik zu schüren.

00:31:54: Prof. Dr. Jan Korbel Genau, und das sind wichtige ethische Überlegungen, weil wir wollen ja keine gesunde Person zum Kranken erklären. Andererseits wollen wir auch nicht wichtige Informationen zurückhalten. Und da gibt es einen Mittelweg, der gefunden werden sollte.

00:32:08: Johanna Stegmann Sie haben ja gerade von dem tollen Paper oder der Forschung dazu erzählt, dass ja total beeindruckend ist. Und wenn Sie jetzt mal einen Blick in die Zukunft werfen, was glauben Sie, wohin wird sich die Forschung noch entwickeln bezogen auf die genetischen Mosaike in den nächsten Jahren? Also, was denken Sie auch, wohin geht es jetzt technologisch gesehen oder konzeptionell? Welche Durchbrüche werden da aus Ihrer Sicht echte Gamechanger?

00:32:34: Prof. Dr. Jan Korbel Danke für die Frage. Wir müssen erstmal innerhalb des Feldes jetzt die Technologien so entwickeln, dass wir wirklich in jeder, im Prinzip in jedem Gewebe schauen können. Und dann wollen wir das auch. Wir wollen in Geweben schauen, auch bei Personen verschiedenen Alters und Personen, die verschiedenen Umwelteinflüssen ausgesetzt sind, um eben besser zu verstehen, was ist noch natürlicher Mosaizismus, also was ist eine natürliche Mutation und ein natürlicher Mosaik und was ist krankheitsrelevant. Und wenn wir da sind, dann können wir anfangen, auch diese Erwägung zu erweitern und zu gucken. Entstehen daraus vielleicht neuartige Diagnose-Möglichkeiten, um gewisse Erkrankungen doch früher entdecken zu können. Mosaike spielen tatsächlich nicht nur bei Krebs eine Rolle, ich habe ja die Lebererkrankung erwähnt, es gibt immer mehr Hinweise darauf, dass selbst im Gehirn, bei neurologischen Erkrankungen und auch bei Alterserkrankungen des Gehirns Mosaike eine Rolle spielen können, also gibt es viel Potenzial schwere Erkrankungen und schwere Volkskrankheiten möglicherweise früher zu diagnostizieren und dann früher Medikamentöse einzugreifen, wenn der Patient das gerne möchte.

00:33:39: Johanna Stegmann Danke, Herr Korbel, fürs Gespräch. Das war der Code des Lebens, präsentiert von GHGA, dem Deutschen Humangenomen-Phänomarchiv. Bis zum nächsten Mal.