00:00:00: Johanna Stegmann Hi und herzlich willkommen zu einer neuen Folge von „Der Code des Lebens“. Mein Name ist Johanna Stegmann und ich spreche mich hier jeden Monat mit spannenden Gästen aus der Genomforschung. Heute ist Professor Dr. Stefan Pfister zu Gast. Er ist Direktor am KiTZ dem Hopp-Kindertumorzentrum in Heidelberg und außerdem ist er ein begnadeter Saxophonspieler und Mitglied des Tübinger Saxophon-Ensembles. Ihr kennt bestimmt auch, wie sehr Hobbys manchmal dabei helfen können, abzuschalten. Manchmal bringen sie sogar neue Impulse für den Beruf. Deshalb wollte ich als Erstes von Herrn Pfister wissen, ob das Musizieren eine Rolle in seinem Berufsalltag spielt oder ob Beruf und Hobby für ihn zwei völlig getrennte Welten sind.

00:00:52: Prof. Dr. Stefan Pfister Vielleicht ein bisschen von beiden, also auf der einen Seite finde ich es ganz gut, dass es zwei getrennte Welten sind, weil man einfach immer die Möglichkeit hat und bei anderen mag das vielleicht Sport sein oder irgendwas anderes. Bei mir ist es halt die Musik, dass man irgendwo in eine andere Welt eintaucht und sich da so drauf konzentrieren muss und einem quasi alles auch ein Stück weit abverlangt wird, dass man auch die Möglichkeit hat, eben die anderen Dinge, die einen so beschäftigen, auch mal für eine bestimmte Zeit zu vergessen. Das ist natürlich auch was, was zur Entspannung beiträgt. Glücklicherweise mache ich das Hobby auch zusammen mit meiner Frau, was auch förderlich ist für das Entspannen und dass eben nicht jeder dann am Wochenende oder in der Freizeit auch noch seiner eigenen Wege geht.

00:01:37: Johanna Stegmann Sowohl beim Musizieren als auch in ihrem Beruf kommen wahrscheinlich ähnliche Fähigkeiten zum Tragen, oder?

00:01:44: Prof. Dr. Stefan Pfister Glaub ich schon, es wird ja auch immer behauptet, dass so mathematisch-naturwissenschaftlich und musikalische Talente irgendwie häufig zusammenkommen und ich glaube schon, dass da auch was dran ist. Das sind viele Fähigkeiten oder Eigenschaften oder wie man es auch immer nennen will, für beides braucht und klar ist, da nimmt man da auch Inspiration mit. Insofern, dass es ja zum Beispiel in der Musik, gerade wenn man gemeinsam Musik macht, auch ganz häufig darum geht, irgendwas gemeinsam auf die Beine zu stellen, was nur in einem Team funktioniert und nicht als Einzelner und sich manchmal zurücknehmen muss, manchmal in Vordergrund treten muss, um der Musik eben Geltung zu verschaffen und so ähnlich ist es ja sowohl in einem klinischen Setting mit Familien, Patienten, Kolleginnen und Kollegen auch, aber natürlich auch in der Wissenschaft. Es wird immer ganz viel von Interdisziplinarität geredet, häufig ist es aber trotzdem so, dass quasi die eigene Interessenvertretung wichtiger ist als das tatsächliche Zusammenarbeiten und dass dann eben nicht die Bereitschaft dazu besteht, irgendwo auch mal kürzer zu treten oder auch mal nicht die sichtbarste Person in einer Konstellation zu sein und ich glaube, da sind extrem viele Parallelen.

00:02:59: Johanna Stegmann Sie haben gerade schon die Interdisziplinarität angesprochen und das KiTZ ist ja sehr einzigartig, weil Forschung und Klinik unter einem Dach stattfinden und sie selbst leiten ja die präklinische Kinderonkologie. Was passiert da denn genau und was motiviert Sie hier auch persönlich hier in diesem Bereich zu arbeiten?

00:03:18: Prof. Dr. Stefan Pfister Ja, fangen wir mal mit der Motivation vielleicht an. Also ich bin Kinderonkologe geworden erstens mal, weil ich immer gern mit Kindern zu tun haben wollte und zweitens weil ich auch es spannend finde, wissenschaftliche Erkenntnisse schnell in Anwendung zu bringen und das ist meiner Meinung nach in der Onkologie besonders ausgeprägt der Fall, weil man da eben häufig leider mit lebensbedrohlichen Situationen zu tun hat und dadurch auch ein Stück weit ein gewisser Druck besteht, warum man wissenschaftliche Erkenntnisse schnell zu den Patienten bringen möchte. Was wir am KiTZ versuchen zu machen ist eben von Entdeckungen im Labor und Grundlagen wissenschaftlichen Erkenntnissen immer direkt die Frage zu stellen, was davon kann eigentlich ausgenutzt werden, um Patienten besser zu behandeln, Patienten besser zu diagnostizieren, aber auch um eben die Erkrankungen besser zu verstehen. Und letztendlich, das ist glaube ich eine wichtige Voraussetzung zum Verständnis, sind ja die Krebserkrankungen, die es bei Kindern gibt, fundamental unterschiedlich zu denen, die es bei Erwachsenen gibt. Die, die bei Kindern häufig sind, sind bei Erwachsenen extrem selten oder kommen dort gar nie vor. Das heißt, man kann sich nicht immer nur einfach Anleihen holen aus der Erwachsenen-Onkologie und dann extrapolieren, was für Kinder vielleicht geeignet sein könnte. Und das ist natürlich irgendwie spannend und auch erfüllend, dass man manchmal ganz basale Erkenntnisse bekommt, die dann aber über eine Zeitspanne von fünf oder zehn Jahren plötzlich heranreifen zu was, was tatsächlich auch in der Therapie, in der Diagnostik, in der Patientenversorgung genutzt werden kann. Was auch da eben wichtig ist, ist, dass es nicht jeder, der jetzt irgendwie in der Präklinik beschäftigt ist, kann alle Schritte in dieser Wertschöpfungskette gleich gut. Es gibt dann Labors, die machen in erster Linie Grundlagenforschungen, die versuchen, Krankheiten besser zu verstehen, versuchen auch teilweise basale biologische Prozesse besser zu verstehen. Dann gibt es andere Gruppen, die sagen dann, okay, wir haben hier potenziell einen therapeutischen Angriffspunkt gefunden, wo ein neues Medikament, eine neue Immuntherapie, eine neue Strahlentherapiekombination ansetzen könnte und versuchen, in geeigneten Modellen das zu simulieren und zu schauen, ob das wirklich vielversprechend ist. Was wiederum komplett anders ist zu Leuten, die zum Beispiel frühe klinische Studien designen. Da braucht man einfach komplett andere Expertise, komplett andere Kontakte. Es sind auch teilweise andere Berufsgruppen beteiligt. Und so ist es wirklich eine ganze Wertschöpfungskette von der Entdeckung im Labor bis zur klinischen Studie, die dann an Patienten stattfindet und dann auch wieder zurück zu versuchen zu verstehen, warum haben jetzt einige von diesen Patienten gut angesprochen, warum haben andere nicht so gut angesprochen. Und das versuchen wir eben alles irgendwie abzubilden. Und dafür braucht es einerseits natürlich kritische Masse, auf der anderen Seite aber auch eben ganz verschiedene Expertisen, die da zusammenkommen. Und das ist auch das, was mir besonders Spaß macht, dass man eigentlich jeden Tag dazu lernen darf, weil es immer Leute gibt zu fast jedem Thema, die sich besser auskennen als man selbst. Und das finde ich ist toll. Also manche würden das vielleicht als Bedrohung empfinden, aber ich glaube, es ist genau das Gegenteil eigentlich. Das ist ja ein Riesenreichtum, aus dem man schöpfen kann. Und das macht Riesenspaß.

00:06:47: Johanna Stegmann Was sind denn typische Krebserkrankungen bei Kindern und wie häufig treten die auf?

00:06:53: Prof. Dr. Stefan Pfister Ja insgesamt gibt es in Deutschland ungefähr 2200 Neuerkrankungen pro Jahr von Kindern mit Krebs bis zum Alter von 18 Jahren. Und davon sind ein großer Teil, etwa ein Drittel ungefähr, sind Leukämien, also akute Leukämien, die bei Kindern häufig auftreten, dann etwa 25, 30 Prozent sind Hirntumoren. Und dann kommen eben Sarkome, also Bindegewebstumore, andere embryonale Tumoren, wie zum Beispiel Neuroblastome, Wilms-Tumoren, also Nierentumoren. Und all die genannten sind bei Erwachsenen extrem selten oder kommen gar nicht vor. Bei den Erwachsenen herrschen ja die sogenannten Karzinome vor, also die Tumoren, die eigentlich von einer Zellschicht oder aus einer Zellschicht hervorgehen, die quasi eine Schleimhaut ist. Also Darm und Brust und Lunge und Prostata und so, das sind alles Karzinome. Und die kommen bei Kindern fast nie vor. Das heißt, die typischen Erwachsenenerkrankungen gibt es bei Kindern eigentlich nicht und die typischen Kindererkrankungen gibt es bei Erwachsenen eigentlich nicht. Und das hat natürlich auch eine Ursache, weil die typische Tumorentstehung, wie ich glaube ich so auch allgemein weiß, bei Erwachsenen ist halt immer getriggert von jahrelangen, jahrzehntelangen sich aussetzen zu mutagenen Substanzen, also Rauchen, Alkohol, Viren, Sonneinstrahlung, Ernährungsgewohnheiten und so weiter. Und all die spielen ja bei Kindern keine Rolle. Vor allem wenn man annimmt, dass die meisten von diesen Erkrankungen ganz früh vielleicht überwiegend sogar schon in der Schwangerschaft, also in der Embryonalphase angelegt werden, da spielen ja diese Einflüsse keine Rolle. Und deswegen ist es auch plausibel, warum eben in dieser Phase des Lebens andere Zellsysteme, Organsysteme betroffen sind als dann bei Erwachsenen, die die ganze Zeit sich sozusagen aussetzen, diesen Giften, wenn man so will. Und das ist natürlich dann immer an Oberflächen in der Regel von Organen.

00:08:52: Johanna Stegmann Sie haben vorhin den Begriff Leukämie verwendet und dann akute Leukämie. Was ist denn der Unterschied zwischen der akuten Leukämie und der Leukämie?

00:09:01: Prof. Dr. Stefan Pfister Also es gibt halt quasi diese zwei groben Kategorien akute Leukämie und chronische Leukämie. Chronische Leukämien sind eigentlich eher eine Erkrankung des Erwachsenenalters, späten Erwachsenenalters, die in der Regel eben über viele, viele Jahre chronisch verlaufen und dann irgendwann mal sozusagen sich beschleunigen und dann auch lebensbedrohlich werden. Aber viele Leute leben damit zehn Jahre oder mehr. Und bei einer akuten Leukämie, also der sogenannten akuten lymphatischen Leukämie, die von den Lymphozyten oder lymphozytären Systemen ausgeht bei Kindern, das ist die häufigste Leukämie bei Kindern, ist es eben ein ganz fulminanter Krankheitsverlauf. Also die werden ganz schnell, ganz schwer krank und müssen dann auch ganz akut und hochintensiv behandelt werden. Insofern heißt beides Leukämie, weil es eben von dem blutbildenden System ausgeht, aber es sind eigentlich vom Verlauf und von der Natur her sehr, sehr unterschiedliche Erkrankungen.

00:09:55: Johanna Stegmann Ich habe gelesen, dass etwa 80 Prozent der Kinder mit bösartigen Krebserkrankungen, dass die heute geheilt werden können mit modernen Methoden. Aber es bleibt dann ja immer noch ein Teil, also etwa 20 Prozent, die einen Rückfall erleiden oder bei denen die Prognose sehr schlecht ist. Warum ist das denn so?

00:10:10: Prof. Dr. Stefan Pfister Naja, weil man halt bei bestimmten Erkrankungen diese Achillesverse oder diesen Ansatzpunkt gefunden hat, wie man diese Erkrankungen heilen kann. Wir haben es natürlich auch bei einem relevanten Anteil der Patienten zum Beispiel mit metastasierten Erkrankungen bei Diagnosestellung zu tun, die schon so weit fortgeschritten sind, bevor sie überhaupt festgestellt worden sind, dass man sozusagen immer hinterherhinkt mit der Therapie. Zum Beispiel, wenn man einen Hirntumor nimmt, ist ja auch eine große Gruppe von Tumoren, an denen wir auch bei uns in meinem Labor sehr spezifisch auch forschen, hatten wir zum Beispiel immer mit der Barriere zum Gehirn zu tun, was Therapiezugänglichkeit angeht. Also geht meine Chemotherapie oder geht meine zielgerichtete Therapie oder meine Immuntherapie auch dorthin, wo sie hingehen muss, um den Tumor zu bekämpfen. Das ist natürlich eine ganz andere Situation, wenn ich Zellen wie jetzt bei einer Leukämie habe, die im Blut oder im Knochenmark unterwegs sind. Und so gibt es halt für verschiedene Erkrankungsgruppen eben verschiedene zusätzliche, komplizierende Faktoren, die dann dazu beitragen, dass sie besonders schwer zu behandeln sind. Und es ist auch so, glaube ich, dass mittlerweile relativ sicher sagen kann, dass viele von den Erkrankungsgruppen, die sich herausgestellt hat, als nicht heilbar oder immer noch schwer behandelbar, dass möglicherweise da auch unsere 50-60-jährige Trial and Error Vorgehensweise nicht mehr trägt. Also man hat 50-60 Jahre lang ein kleines Repertoire verschiedener Therapieoptionen in beliebiger Reihenfolge und Dosierungen und Kombinationen zusammengebracht und bei vielen von den Erkrankungen auch dauerhafte Erfolge erzielt. Aber es gibt eben manche Erkrankungen, die sind wahrscheinlich ein bisschen schlauer als das, was man bisher ein Repertoire an Therapien hat und die muss man eben erst mal besser verstehen, um dann eben auch gezielter ansetzen zu können. Und deswegen befürchte ich, dass diese verbleibenden 20 Prozent schwerer zu knacken sind als die ersten 80 Prozent, wenn man so will. Und der zweite Aspekt, der ist uns natürlich auch immer wichtig, also 80 Prozent überleben oder werden geheilt, aber viele von diesen Patienten auch zu einem relativ hohen Preis. Also viele von den Patienten tragen dauerhafte Schädigungen, Nebenwirkungen aus dieser Therapie raus. Viele von denen haben nie eine Familie, machen nie einen Hochschulabschluss, leben bis sie Erwachsen sind bei ihren Eltern irgendwo in einer Einliegerwohnung und haben dann eben auch Handicaps, die es ihnen schwerer machen im Berufsalltag oder in der Ausbildung. Und ich glaube, es muss man auch berücksichtigen, dass es einen Unterschied macht, wenn ich jemanden heilen kann, der acht Jahre alt ist und noch 80 Jahre leben will, als wenn ich jemanden heilen kann, der danach noch eine Lebenserwartung von fünf oder zehn Jahren hat.

00:13:07: Johanna Stegmann Also wäre es gut, sich die Therapieoptionen grundsätzlich nochmal anzugucken, die etwa bei 80 Prozent der Kinder funktionieren?

00:13:15: Prof. Dr. Stefan Pfister Genau, absolut. Also ich nehme jetzt mal irgendein Beispiel, es gibt ganz viele, aber zum Beispiel Strahlentherapie bei sehr kleinen Kindern, die ein großes Volumen mitbestrahlt, ist natürlich was, was unter Umständen für die Entwicklung von einem Kind extrem hinderlich sein kann und auch eben Folgeschäden setzt. Aber manche Erkrankungen können eben im Moment nur mit dieser Strahlentherapie geheilt werden. Wenn es da bessere Möglichkeiten gäbe oder wenn möglicherweise man auch die Strahlentherapiedosierung und Dosisverteilung noch weiter optimieren kann oder wenn man Medikamente entwickeln könnte, die weniger Nebenwirkungen als Zielwirkungen haben, dann könnte man unter Umständen eben viele von diesen Folgekomplikationen, die die Menschen dann ihr ganzes Leben mit sich rumtragen, eben möglicherweise auch verhindern. Und das ist auch ein wichtiger Ansatzpunkt eben auch Deeskalation sozusagen von Therapie.

00:14:06: Johanna Stegmann Sie leiten INFORM das erste länderübergreifende Genome-Sequenzierungsprogramm für Kinder mit Krebs in Europa. Wie funktioniert dieses Programm denn genau?

00:14:17: Prof. Dr. Stefan Pfister INFORM ist eigentlich ein Register und ein Angebot an Patienten, die eben entweder einen Rückfall ihrer Erkrankung haben, wo es ganz häufig dann eben keine etablierten Therapie-Optionen mehr gibt oder schon so eine schwerwiegende oder komplizierte Ersterkrankung, über die wir gerade gesprochen haben, Stichwort 20%, wo es eigentlich keine Chance auf eine Heilung gibt, also selbst bei der ersten Diagnose. Und da haben wir eben vor mehr als zehn Jahren inzwischen angefangen, bei diesen Tumoren und auch bei Kontrollgewebe, das ist in der Regel Blut bei den meisten Patienten, außer eben bei den Leukämie-Patienten, müssen natürlich eine andere Kontrolle verwenden, die das Erbgut komplett zu analysieren. Wir versuchen quasi, im Erbgut des Tumors Veränderungen zu finden, die möglicherweise auf einen therapeutischen Angriffspunkt hinweisen oder die auf eine Sensibilität für eine bestimmte Therapie hinweisen. Manchmal hilft es auch, die Diagnose zu verbessern oder die Diagnose sogar zu korrigieren. Manchmal finden wir auch Veränderungen, die einer Veranlagung zu Krebs entsprechen, die in allen Zellen des Körpers dieses Patienten vorkommen und nicht nur im Tumor, was dann auch wiederum teilweise für die ganze Familie, aber zumindest für diese Patienten auch eine wichtige Information ist, zum Beispiel welche Therapie kann gemacht werden, welche kann nicht gemacht werden, weil man sonst ein Risiko eingeht zum Beispiel Sekundärtumore zu kriegen. Und diese Information versuchen wir in möglichst kurzer Zeit und da sind wir auch einigermaßen stolz, das schnellste Programm zu sein weltweit, also innerhalb von drei Wochen zwischen der Operation oder Biopsie-Entnahme bis zum Tumor Board, wo diese ganzen Befunde dann diskutiert sind, wird eben die DNA und die RNA aus den Tumor Zellen und aus dem Blut rausgeholt, dann wird die Sequenzierung gemacht, dann wird die bioinformatische Analyse gemacht und dann wird am Ende eben auch die Interpretation gemacht von diesen Daten, was möglicherweise für diesen spezifischen Patienten relevant sein könnte und das wird dann eben wieder an die Behandler zurückberichtet. Und dadurch entstehen dann häufig mal Ideen oder Möglichkeiten für Therapien, die man nicht gehabt hätte, ohne eben diese Erbgutanalyse gemacht zu haben.

00:16:38: Johanna Stegmann Können Sie eine Zahl nennen, wieviel sie da ungefähr pro Woche oder pro Monat bearbeiten?

00:16:44: Prof. Dr. Stefan Pfister Also es sind größenordnungsmäßig 400-500 Patienten pro Jahr, das heißt jede Woche so 8 bis 10. Es hört sich jetzt mal als Zahl relativ wenig an vielleicht, aber es ist natürlich mit wahnsinnig viel Aufwand verbunden, weil natürlich auch relativ viel händische Arbeit und Expertenwissen auch immer noch gefragt ist. Zum Beispiel diese Priorisierung, welcher therapeutische Angriffspunkt jetzt für einen bestimmten Tumor, der wichtigste ist – das ist ja nicht was, was man jetzt einmal in die Datenbank eingegeben hat und dann auf Knopfdruck wird, das dann irgendwie in eine Reihenfolge gebracht. Sondern da gibt es Kolleginnen und Kollegen, die super fit sind, was das angeht, die natürlich sich einer Datenbasis bedienen, aber die dann zum Beispiel auch schon mitdenken, für welche dieser Möglichkeiten gibt es denn eine offene klinische Studie. Das hat jetzt zunächst mal gar nichts mit Wissenschaft zu tun, sondern es ist einfach nur eine Möglichkeit, die halt Patienten haben oder nicht haben. Aber die muss ja auch mitbedacht werden, wenn man das dann nachher in einem Tumorboard bespricht zum Beispiel.

00:17:44: Johanna Stegmann Also wenn man nochmal den Ablauf kurz skizziert, es wird eine Tumorprobe bei Ihnen eingesandt, die wird analysiert durch die ganzen Expertinnen und Experten, dann findet das Tumorboard statt und dann geht es ja darum, in eine klinische Studie zu kommen, richtig, und Medikamente auch zu finden wahrscheinlich.

00:18:04: Prof. Dr. Stefan Pfister Genau, also diese sogenannten frühen klinischen Studien sind ja genau diese neuen Medikamente, die dann einen molekularen Angriffspunkt haben. Häufig ist es auch so, dass eben keine klinische Studie gibt, keine offene, wo unsere Patienten rekrutiert werden können, dann kann man immer noch versuchen mit den Krankenkassen sogenannten Off-Label-Use oder Einzelheilversuch zu beantragen. Und auch da ist die Erfahrung, dass es eben wesentlich einfacher ist, dafür dann auch eine Zusage zu bekommen, wenn eben diese systematische molekulare Analyse zugrunde liegt und man nicht sagt, oh, ich habe jetzt mal eine gute Idee oder sowas hat bei diesem Tumor schon mal funktioniert und will dann, dass der MDK ist der Medizinische Dienst der Krankenkassen, einem eine Zusage gibt, dass zwei Medikamente, die jeweils 10.000 Euro pro Monat kosten, kombiniert, um auszuprobieren, ob die vielleicht bei diesem spezifischen Patienten funktionieren können. Und typischerweise sind ja in der Kinderonkologie fast keine Medikamente zugelassen, weil die meisten Medikamente wurden ja nie für Kinder entwickelt. Also selbst die gängigen Chemotherapien sind teilweise, die wir jeden Tag benutzen, sind teilweise nie zugelassen worden für Kinder. Deswegen ist man eigentlich ganz häufig in dem Setting, das ist ein stückweit ein logisches Problem des Marktes, einfach weil ein Medikament zu entwickeln als Industrie nur für eine sehr, sehr seltene Erkrankung, wenn man weiß das eine Medikamentenentwicklung irgendwie einen Milliardenbetrag kostet, dann gibt es einfach kein Businessmodell, was funktioniert, dass diese Kosten, die man da eingesetzt hat, auch wieder zurückkommen. Deswegen machen wir halt ganz viel Anleihe bei Medikamenten, die eigentlich für Erwachsenenindikationen entwickelt worden sind und schauen dann, ob die eben auch für Kinder relevant sind.

00:19:45: Johanna Stegmann Es gibt aber noch einen weiteren Ansatz und der passiert im Reagenzglas.

00:19:50: Prof. Dr. Stefan Pfister Wir haben ja vor einigen Jahren auch angefangen, neben der Genom-Analyse, also der Erbgut-Analyse, auch so eine individuelle Medikamententestung zu machen in INFORM. Und das geht total parallel. Also wir kriegen bei vielen Patienten eine gefrorene Tumorprobe, aus der wir die Erbgut-Analyse machen und eine frische Tumorprobe, so in so einem Nährmedium, zugeschickt, aus der dann quasi diese Medikamententestung gemacht wird. Also das kann man sich so vorstellen, dass 100 / 150 Medikamente in vorbereiteten Platten sind und man dann ganz kurz diese Tumorzellen anzüchtet über ein paar Tage und dann für diesen spezifischen Tumor dieses Patienten, dieser Patientin, sagen kann, also jetzt nur im Reagenzglas sozusagen, welche Medikamente dort besonders vielversprechend aussehen. Es hört sich jetzt im Moment mal relativ weit entfernt an von einem echten Patienten, aber dadurch, dass jetzt ganz viele hundert Tumorproben schon analysiert haben, sieht man halt zum Beispiel von allen unseren 800 Tumorproben, die wir schon analysiert haben, ist diese Tumorprobe, die wir heute untersucht haben, am sensibelsten auf dieses Medikament. Und das ist natürlich schon was, was dann auch ein Stück weit einen Stellenwert Wert haben kann, wenn man priorisieren muss, welche Therapien man diesen Patienten gibt. Deswegen kommen jetzt sozusagen diese Informationen aus diesen molekularen Angriffspunkten, die wir aus der Erbgut-Analyse kriegen und diesen eher funktionellen Analysen, die wir mit an den Tumorzellen direkt machen, kommen dann eben zusammen. Ganz häufig gibt es ja Tumoren, wo wir sagen, okay, da finden wir im Erbgut nichts, wofür es heute einen medikamentösen Ansatz gibt. Das sind bestimmt mehr als die Hälfte aller Patienten. Also von denen, die wir halt in INFORM untersuchen. Bei denen finden wir aber dann manchmal sogenannte Outlier-Antworten in diesem Medikamententest. Also die ganz besonders sensibel auf ein bestimmtes Medikament oder eine Kombination ansprechen. Und da haben wir jetzt mittlerweile eben auch schon gesehen und insofern hat sich eben auch der Benefit für Patienten weiter erhöht, dass in solchen Konstellationen, wo wir im Erbgut niemals was finden würden oder zumindest nach allem, was wir heutzutage wissen, dann was gefunden haben, was dann auch tatsächlich den Patienten geholfen hat. Da sind wir jetzt noch weiter am Systematisch analysieren, weil das ja was ganz Neues ist, was es so auch in den meisten Präzisions-Onkologie-Programmen noch nicht gibt. Aber das Ziel ist eben das erste Mal systematisch zu analysieren, aber dann möglicherweise auch eine klinische Studie zu machen, wo wir sagen, okay, das sind unsere fünf Medikamente, die zum Beispiel in einer anderen Krebsart schon benutzt werden, nur noch nicht bei Kindern oder nur noch nicht in diesen Krebsarten bei Kindern und machen dann eine klinische Studie nicht anhand von molekularen Daten, sondern anhand dieser Sensibilitätstestung im Reagenzglas und sagen, okay, wir haben diese fünf Angebote, es gibt ganz viele Patienten, die gar nirgends reinfallen, weil sie eben diese Marke nicht überschreiten, was die Sensibilität auf eines dieser fünf Therapieangebote angeht, aber die anderen werden danach in eine klinische Studie eingetopft in den jeweiligen Arm. Das ist ein ziemlich komplizierter Prozess, weil das auch regulatorisch wieder noch niemand gemacht hat und so weiter. Aber wir sind jetzt mittlerweile optimistisch, dass wir da hinkommen können in den nächsten ein, zwei, drei Jahren, dass man so eine klinische Studie mal machen kann. Und dann haben wir eben neben dieser Erbgut-Analyse Komponente auch noch eine andere Komponente, wie mit weiteren Patienten quasi was Gutes tun kann. Und da kommt man dann zum Beispiel wieder in diese Diskussion, okay, müssen wir dann immer noch all die Analysen, die wir jetzt gerade am Erbgut machen, machen oder wird diese Medikamententestung so wichtig, dass wir uns überlegen müssen, wenn wir dasselbe Budget zur Verfügung haben, was können wir weglassen, ohne Informationen zu verlieren?

00:23:46: Johanna Stegmann Sie haben es vorhin schon angedeutet, INFORM ist auch ein Register. Was ist denn das Besondere an diesem Register und wie unterscheidet es sich auch vom deutschen Krebsregister?

00:23:58: Prof. Dr. Stefan Pfister Im Krebsregister werden ja nur Basisdaten erfasst, zur Häufigkeit von bestimmten Tumorerkrankungen, zum Alter, zum Geschlecht. Also solche Basisinformationen, um überhaupt verstehen zu können und deswegen ist es eine super wichtige Einrichtung, wie häufig kommt jede Erkrankung eigentlich in Deutschland vor? In welchen Altersgruppen kommt die vor? Gibt es irgendwelche regionalen Verteilungen oder gibt es irgendwelche Korrelationen mit irgendeinem Einflussfaktor, den wir noch nicht kennen? Was wir in unserem INFORM-Register dokumentieren, sind ja die ganzen molekularen Befunden. Von einem individuellen Tumor werden alle genetischen Eigenschaften, die uns auffällig erscheinen oder interessant oder relevant erscheinen, dokumentiert. Und dazu dann noch ganz viel mehr Informationen, wie die Patienten behandelt worden sind, wie sie auf die Behandlung angesprochen haben, was sie für Toxizitäten, also Nebenwirkungen gehabt haben. Solche Sachen werden ja im Krebsregister überhaupt nicht erfasst. Und dadurch, dass wir jetzt eben diese zwölf Jahre Erfahrung mittlerweile haben, können wir jetzt halt auf mehr als dreieinhalb Tausend Patienten zurückblicken. Zum Beispiel selbst wenn die Erkrankung sehr, sehr selten ist, können wir irgendwie schauen, okay, wir hatten aber schon mal fünf Fälle von dieser super seltenen Erkrankung. Was haben die denn gemeinsam oder was hat bei denen vielleicht funktioniert, was hat bei denen nicht funktioniert? Wie können wir bei diesen selbst in der Kinderonkologie sehr seltenen Erkrankungen immer noch eine Empfehlung aussprechen oder einen Vorschlag machen, der über den einzelnen Patienten hinausgeht?

00:25:35: Johanna Stegmann Das Register klingt ja wirklich wie ein sehr großer Schatz, weil da so viele wichtige Informationen drin sind. Wer kann denn alles aufs Register zugreifen?

00:25:48: Prof. Dr. Stefan Pfister Wir haben zwei verschiedene Ansatzpunkte da. Das eine ist, dass wir natürlich ganz häufig Anfragen kriegen von Studiengruppen in Deutschland, die an einer bestimmten Tumorart arbeiten und die dann Zugang zu diesen Daten haben wollen. Da gibt es mittlerweile über 70 Projekte, die quasi aus INFORM hervorgegangen sind, die sich dieser Daten oder Proben bedienen. Das zweite ist, dass wir ein internationalen Konsortium von der Dietmar Hopp Stiftung gefördert haben, wo es darum geht, alle Präzisions-Onkologieprogramme in der Kinderonkologie in Europa, Kanada und Australien zusammenzubringen in einer Plattform, so dass quasi all diese Daten und es sind dann eben nicht mehr 3.500, sondern wahrscheinlich 10.000 oder so was, in einer Plattform zusammengeführt werden und auch verfügbar gemacht werden, sowohl für akademische Gruppen als auch für Industrie, zum Beispiel auch und das arbeiten wir gerade noch aus, dann mit einem Vergütungsmodell, also auch um diese Plattform zu erhalten, kann man ja sagen, okay, wenn wir die Daten Firmen zur Verfügung stellen, dann müssen die auch etwas dafür bezahlen, um diese Plattform zu erhalten. Und was wir jetzt für INFORM konkret und da sind wir ganz kurz davor, dass es live geht, mit GHGA ausgearbeitet haben, ist, dass wir im Prinzip in Echtzeit die neu generierten Daten direkt in GHGA verschieben, sodass man quasi für Datensätze, also Ganz-Genom-Sequenzierungsdaten, RNA-Sequenzierung, und so weiter, von Patienten, die vor vier Wochen reingekommen sind, vollen Zugriff hat für wissenschaftliche Zwecke.

00:27:26: Johanna Stegmann INFORM ist ja international vernetzt. Wie profitieren Sie denn davon, dass Sie mit so vielen unterschiedlichen Akteuren in unterschiedlichen Ländern zusammenarbeiten?

00:27:40: Prof. Dr. Stefan Pfister Also jetzt rein technisch gesehen sind wir natürlich das Zentrum und schicken dann die Daten zurück, aber rein praktisch profitieren wir natürlich massiv davon, eng zusammenzuarbeiten. Erstens mal, weil wir sonst niemals so große Kohorten uns anschauen könnten, zweitens weil die Kolleginnen und Kollegen in anderen Ländern mindestens genauso schlau sind wie wir und deswegen eben auch Erfahrungen teilen, also im Tumorboard oder auch in wissenschaftlichen Kooperationen, die in beide Richtungen Benefits erzielen. Wir machen mittlerweile weltweit solche Ringversuche, dass man zum Beispiel einen gleichen Tumor in Australien, Paris, London, Utrecht und Heidelberg testet, dass man dann auch die gleichen Ergebnisse kriegt von seiner Medikamententestung. Das ist ja nicht selbstverständlich, also es hört sich immer so alles so easy an, aber dazu muss man ja wirklich so Standardworkflows aufstellen, die dann auch wirklich zuverlässig gut funktionieren. Interessanterweise ist es tatsächlich so gewesen, dass einige der internationalen Programme, die jetzt den jeweiligen Standorten vor Ort, die Analysen machen, anfangs auch INFORM Partner waren. Also Australien hat seine ganzen Proben anfangs zu uns geschickt und dann ganz viele von unseren Workflows übernommen und natürlich auch selbst welche entwickelt, die wir wieder jetzt übernommen haben oder auch in den Niederlanden war es so. Und in Großbritannien hatten wir sehr viel Einfluss eben auch auf die Kontinuität der Verfahren und Workflows, sodass eben auch ein Konsens in diesen ganzen Programmen erzielt hat, wie man das am besten macht und wie dann auch Dateninformationen vergleichbar und austauschbar sind zwischen den verschiedenen Programmen.

00:29:24: Johanna Stegmann Herr Pfister, ich habe eine Abschlussfrage für Sie. Wenn Sie einen Wunsch frei hätten, sei es in der Forschung, in der Medikamentenentwicklung, in der Zusammenarbeit, welcher wäre das?

00:29:35: Prof. Dr. Stefan Pfister Wenn man da systemisch denkt, meiner Meinung nach, dann müssten Aktivitäten, die dazu beitragen, Erkenntnisse zu Patienten zu bringen, in der akademischen Landschaft mit viel besseren Anreizen versehen werden. Was ich damit meine, ist zum Beispiel, wenn ich jetzt egoistisch als Wissenschaftler denke, was bringt mir am meisten Ruhm, Ehre, Geld, also nicht persönliches Geld, sondern Drittmittel, dann muss ich eigentlich jedes Mal wieder, wenn ich irgendeine Entdeckung veröffentlicht habe, wieder zurückgehen und schauen, dass ich nächste Entdeckung mache. Aber wenn ich jetzt sage, naja, aber was bringt die Entdeckung, wenn sie publiziert ist, also was interessiert denn Patienten die Publikation? Jetzt müssten wir eigentlich, anhand von Modellen, zuerst mal gucken, ob das tatsächlich ein molekularer Angriffspunkt ist oder hat es nur in einem Modell geklappt, in einem anderen nicht. Gibt es dafür irgendwie Medikamentenentwicklung oder ist es ein ganz neuer Angriffspunkt, wo es noch gar nichts dazu gibt und so weiter? Und ganz viele von diesen Schritten sind akademisch total unattraktiv, weil man da nicht drüber publizieren wird. Auch zum Beispiel zu sagen, ich validiere irgendwie einen Befund an zehn Modellen, der nur an einem Modell entdeckt worden ist, das kann ich nie gut publizieren. Und wenn quasi auch dieser Bereich, was man als Translation bezeichnet, also Überführung von Entdeckungen in Produkte oder in Anwendungen bei Patienten, wenn das nicht besser mit Anreizen versehen wird, ist eben die Tendenz des Systems immer, dass die Leute eigentlich nur bis zu diesem sogenannten Proof-of-Concept gehen und nicht darüber hinaus. Und das ist meiner Meinung nach was sowohl aus Steuerzahler oder Gesellschaftssicht, aber natürlich erst recht aus Patientensicht bei uns verbessert werden sollte.

00:31:30: Johanna Stegmann Herr Pfister, vielen Dank fürs Gespräch. Das war der Code des Lebens, produziert von GHGA, dem Deutschen Humangenom Phänomarchiv.