00:00:00: Barbara Strobl: Anna K., ein Mädchen aus Deutschland, leidet an ALS. Das steht für Amyotrophe Lateralsklerose. ALS ist eine chronisch-degenerative Motoneuronenerkrankung. Dabei degenerieren die Nervenzellen, die für die Muskelbewegung zuständig sind. Bei Anna liegt die Ursache in einer bestimmten genetischen Veränderung, einem Fehler im FUS-Gen. Doch ausgerechnet diese Diagnose bringt auch Hoffnung mit sich. Denn für diese spezifische Mutation gibt es eine innovative Therapie: Jacifusen, eine sogenannte ASO-Therapie. Doch was genau ist eine ASO-Therapie? Welche Chancen bietet sie Betroffenen wie Anna und wo sind die Grenzen? Willkommen zu einer neuen Folge von „Der Code des Lebens“. Mein Name ist Barbara Strobl und ich spreche hier jeden Monat mit spannenden Gästen aus der Welt der Genomforschung. Ab heute übernehme ich wieder die Moderation von Johanna Stegmann. Unser heutiger Gast ist Privatdozent Dr. Patrick Weydt. Er ist Neurologe und Leiter des Zentrums für Motoneuronerkrankungen und choreatische Bewegungsstörungen des Universitätsklinikums Bonn und Forscher am Deutschen Zentrum für neurodegenerative Erkrankungen. Er ist sowohl Experte der vorher erwähnten Krankheit ALS als auch von Morbus Huntington und er ist Vorsitzender des Europäischen Huntington Disease Netzwerkes. Herr Dr. Weydt, hallo und herzlichen Dank, dass Sie heute dabei sind.

00:01:32: Patrick Weydt: Seien Sie gegrüßt, vielen Dank für die Einladung.

00:01:35: Barbara Strobl: Zu Beginn würde ich gerne wissen, was Sie motiviert hat, Neurologe zu werden.

00:01:40: Patrick Weydt: Das ist eine gute Frage. Ich bin tatsächlich sehr früh in meinem Studium über einen Krankenpflegepraktikum mit der ALS in Kontakt gekommen und habe im Rahmen eines Auslandspraktikums in Frankreich in einer Station gearbeitet, die sich besonders mit diesen ALS-Patienten befasst. Und frühzeitig habe ich sowohl für die Ärzte, die sich um diese sehr schwere Erkrankung kümmern als auch um die Patienten, die sich diesem Schicksal stellen, enorme Bewunderung empfunden und dadurch bin ich eigentlich sozusagen über die ALS überhaupt zur Neurologie gekommen. Also es war schon während des Medizinstudiums und dann, das war in den 90er Jahren, also das zeigt auch, dass ich schon älter bin, so dass sich in der Zeit auch gerade spannende neue genetische Entwicklungen ergeben haben, dass man also die ersten Gendefekte für die ALS herausgefunden hat, so dass es nicht nur aussah wie eine sehr schwere schicksalhafte Erkrankung, sondern für mich sah es eigentlich auch aus wie eine lösbare Erkrankung. Und da dachte ich, dass ist ein gutes Feld um sich zu engagieren.

00:02:51: Barbara Strobl: Dann kommen wir zu unserem heutigen Thema. Wir sprechen über ASO-Therapien. Können Sie uns erklären, für was ASO steht und was eine ASO-Therapie eigentlich ist?

00:03:03: Patrick Weydt: ASO ist eine Abkürzung und die steht für Antisense-Oligonukleotide. Und Antisense-Oligonukleotide - da stecken ja verschiedene Wortteile drin - zum Beispiel die Oligonukleotide. Das sind also kleine Nukleotid-Sequenzen und Antisense, das heißt, dass sie also genau entgegengesetzt geschrieben sind. Und der Name kommt daher, dass diese Antisense-Oligonukleotide so konstruiert werden können, dass sie genau dem Gegenteil von Botenstoffen in der Zelle entsprechen. Und damit kann man mit ganz außergewöhnlicher Präzision in den Nachrichtenfluss in der Zelle eingreifen. Und was man genau sozusagen mit diesen Antisense-Oligonukleotiden rausfischen kann, sind mRNA, oder genau genommen prä-mRNA-Segmente. Das ist vielleicht hier in dem Podcast schon bekannt, also das sind Informations-Elemente in der Zelle, die dazu benutzt werden, dass die Zelle aus ihrer DNA-Information Eiweiße, also Proteine herstellen kann. Und mit diesen Antisense-Oligonukleotiden, die man einfach am Computer und im Labor designen kann, kann man mit ungeahnter Präzision, sage ich mal, eingreifen in die Signalwege der Zelle.

00:04:24: Barbara Strobl: Was passiert denn in der Körperzelle genau, wenn eine ASO-Therapie verabreicht wird?

00:04:29: Patrick Weydt: Also das ist sehr unterschiedlich, was man macht, man bringt diese Antisense-Oligonukleotide oder ASOs irgendwie in den Körper ein. Ich bin selber Neurologe, wie Sie gesagt haben, wir kümmern uns also hauptsächlich um das Gehirn oder das zentrale Nervensystem, also auch Rückenmark und Nervenzellen. Und man kann dann durch geeignete, sage ich mal, Transporter-Moleküle diese Antisense-Oligonukleotide ins Gehirn einbringen und dort können Sie, wenn Sie richtig, sage ich mal, designt sind, ja, bestimmte Gene, vereinfacht gesagt, ausschalten oder man kann sogar auch mit anderen Techniken sogar anschalten. Also wir sagen eigentlich rauf regulieren und runter regulieren, weil das ist nicht ein wirkliches An-Aus-Phänomen ist, sondern man kann das entweder intensivieren oder abschwächen, welche Proteine von der Zelle produziert werden. Und was wir uns natürlich als Ärzte raussuchen, sind die kaputten oder die fehlenden Proteine.

00:05:29: Barbara Strobl: Ich versuche das mal zusammenzufassen. Ein ASO verdeckt einen fehlerhaften Teil der RNA, bevor dieses in ein Protein umgewandelt wird. Je nach Krankheit ist die genaue Wirkung etwas unterschiedlich. Manchmal kann die RNA wieder richtig abgelesen werden, damit dann das korrekte Protein gebaut wird und manchmal wird die RNA abgebaut, damit ein schädliches Protein verringert wird. Stimmt das so?

00:06:00: Patrick Weydt: Genau. Und der einfachere Prozess ist der, den Sie als Zweites erklärt haben. Also sozusagen, es wird ein krankes Protein hergestellt und wenn wir das verhindern wollen, dass das kranke Protein hergestellt wird, können wir die mRNA, die essentiell ist, um dieses Protein herzustellen, mit den ASOs ausschalten. Der andere Teil, wo man es rauf reguliert und so ist kompliziert, ist in der Praxis sehr wichtig, weil es zum Beispiel für die spinale Muskelatrophie eingesetzt wird, aber für unsere ALS Zwecke dreht sich fast alles um das Ausschalten von kranken Proteinen.

00:06:35: Barbara Strobl: Sie haben vorher bereits angesprochen, dass man schauen muss, dass die ASOs in das richtige Organ, wie zum Beispiel ins Gehirn kommen. Wie kann man sicherstellen, dass diese ASO-Abschnitte zur richtigen Stelle im Körper kommen?

00:06:48: Patrick Weydt: Man kann das erst mal dadurch sicherstellen, dass man eine hoch genuge Dosis gibt. Das heißt, also dann kommen die ASOs in alle Gewebe und man hofft halt, dass sie dann auch in die richtigen Gewebe kommen. Wenn man jetzt nur bestimmte Gewebe ansteuern will, kann man das bei uns Neurologen, die sich aufs Gehirn konzentrieren, meistens so machen, dass man das in den Liquorraum spritzt. Das heißt, also dass man das ins Nervenwasser injiziert, sozusagen man macht eine Lumbalpunktion und spritzt da so 10-20 Milliliter dieser Substanz rein. Und in diesem Liquor verteilt sich das dann und dann wird das Gehirn gebadet in dieser Antisense-Oligonukleotid oder ASO-Lösung. Und dann werden die Oligonukleotide von der Zelle aufgenommen, also die sind so, dass sie durch die Zellmembran durchgehen können.

00:07:42: Barbara Strobl: Das ist jetzt ein guter Übergang zu meiner nächsten Frage. Wie klappt das denn innerhalb der Zelle? Also, wie wissen die ASOs, wo die richtige mRNA ist, an die sie andocken müssen?

00:07:55: Patrick Weydt: Die wissen das erst mal gar nicht, sondern sie passen halt genau nur auf eine Sequenz. Diese mRNAs sind ja Abfolgen von Nukleinsäuren und durch bestimmte Paarungsmechanismen passen nur bestimmte Nukleinsäuren zueinander. Und die ASOs schwimmen dann in der Zellflüssigkeit. Und wenn sie auf die richtige mRNA treffen, dann ist das so passgenau, dass sie sich mit der verbinden. Und das wiederum merkt die Zelle. Das sind Einzelstränge und wenn die sich dann verbinden, sind es Doppelstränge. Und die wiederum werden von bestimmten Enzymen erkannt und abgebaut. Das ist eigentlich ein, sag ich mal, natürlicher Mechanismus, mit der sowieso die Expression von Genen reguliert wird. Man kann den aber sich zu Nutze machen, indem man speziell designte ASOs in die Zelle eingibt.

00:08:52: Barbara Strobl: Wir haben ja von den meisten Genen zwei Kopien – also zwei Allele. Eines von der Mutter und eines vom Vater. Bei manchen Krankheiten müssen beide Kopien – also beide Allele verändert sein, damit man erkrankt – das nennt man dann rezessiv. Bei anderen Krankheiten reicht schon eine einzige veränderte Kopie aus, um die Krankheit auszulösen, obwohl die zweite eigentlich gesund ist – das sind dominante Erkrankungen. Und genau da wird es für mich interessant: Wenn man solche dominanten Erkrankungen behandelt, wie kann man dabei eigentlich sicherstellen, dass nur die mutierte, also die krankheitsauslösende Genkopie getroffen wird und nicht auch die gesunde?

00:09:36: Patrick Weydt: Tatsächlich kann man das mit den Sachen, die zurzeit eingesetzt werden, die jetzt schon in der Praxis oder in der Klinik angekommen sind, kann man das gar nicht unterscheiden. Worauf sie anspielen, ist die sogenannte Allel-Spezifität von diesen Eingriffen. Also dass man bei autosomal dominanten Erkrankungen, wie Sie sehr richtig gesagt haben, fast immer zwei Allele eines Genes vorliegen hat und meistens ist bei diesen autosomal dominanten Erkrankungen nur ein Allel wirklich kaputt. Das bedeutet, das ist eigentlich eine Chance. Zum einen bedeutet es, dass dieses kaputte Allele, bzw. das daraus entstehende kaputte Protein schon ganz schön giftig oder toxisch sein muss, weil es alleine schon halt diese jeweilige Krankheit auslöst. Es bedeutet aber auch, dass der Körper auch in der Lage ist und durchaus diese gesunde Variante auch herstellt, und zwar ungefähr 50-50. Und was wir machen, wir als Wissenschaftler und Mediziner, ist, dass wir jetzt bei den ersten Schritten die gesunden und kranken Herunterregulieren. Es hat den Vorteil, dass wir die Dosis der giftigen Variante reduzieren, aber natürlich die notwendige für den Körper wichtige gesunde Variante trotzdem erhalten. Und man versucht da so eine Art Mittelweg zu finden. Das ist sozusagen, dass man genug ausschaltet, ohne es kaputt zu heilen, wie man vielleicht sagen könnte. Darum war mir auch so wichtig, dass ich am Anfang gesagt habe, es ist jetzt nicht, dass wir Gene ausschalten, sondern wir regulieren sie runter und wir regulieren sie rauf. Also es ist nicht so ein schwarz-weiß Mechanismus, sondern wir arbeiten da mit Graustufen.

00:11:26: Barbara Strobl: Unsere DNA hat 4 Basen, die sozusagen die Bauanleitung für unseren Körper sind. Mit nur 4 Basen gibt es nur begrenzte Kombinationsmöglichkeiten, also werden sich vermutlich viele DNA-Abschnitte auch sehr ähnlich schauen. Wie lange muss so ein ASO denn sein, damit es eindeutig genug ist, damit es auch wirklich das richtige Stück mRNA findet?

00:11:50: Patrick Weydt: So über den Daumen gepeilt sind das ungefähr 20 Nukleinsäuren, die da aneinander gemacht werden, 20 / 21 ist glaube ich das, was man nimmt. Wenn man jetzt nur ein, zwei Nukleinsäuren nimmt, das sind ja so Buchstaben, ja, dann ist es eine Textfolge, die dauernd vorkommt. Das ist wie wenn ich einen Text korrigieren will und die Fehler rausmachen will und dann einzelne Silben wie „ein“ oder „bar“ oder so mache. Da erwische ich unglaublich viele Worte, die gar nicht falsch geschrieben sind. Aber wenn man sich einen Textabschnitt nimmt, der 20 dieser Einheiten lang ist, dann hat sich einfach Erfahrungsgemäß gezeigt, dass man damit eine ausreichend hohe – wie wir es nennen - Spezifität erreichen, dass man ziemlich eindeutig nur das gewünschte mRNA-Segment erwischt und ausschaltet. Ich sage alles bewusst mit ziemlich und so, weil es ist tatsächlich eine grundsätzliche Überlegung, wenn man solche Therapieansätze entwirft, dass man natürlich immer auch damit rechnen muss, dass man irgendwelche Nebenwirkungen auslöst, die unerwünscht sind, weil vielleicht irgendwo in einem anderen wichtigen Teil des Genoms eine ähnliche Buchstabensequenz vorliegt, die man mit diesem Medikament mit erreicht.

00:13:09: Barbara Strobl: Auf die Nebenwirkungen kommen wir dann später noch einmal genauer zu sprechen. Können Sie uns vorher noch helfen zu verstehen, inwieweit eine ASO-Therapie etwas anderes ist als andere genetische Therapien? Also zum Beispiel, was ist der Unterschied zu einer CRISPR-Veränderung in den Zellen oder zu einer Gentherapie?

00:13:28: Patrick Weydt: Ich bin Mediziner und nicht Genetiker, darum finde ich, das ist ein bisschen Wortklauberei. Genetiker werden mir dafür an die Kehle springen, ja. Aber es ist so, dass Antisense-Oligonukleotide auf mRNA-Ebene eingreifen oder sogar prä-mRNA-Ebene, während CRISPR, was ja wirklich sehr viel Aufmerksamkeit bekommen hat, auf DNA-Ebene eingreift in den Prozess. Es hat ein paar wichtige Unterschiede, weil es darauf ankommt, wie der genaue Krankheitsmechanismus ist. Die meisten genetischen Erkrankungen sind Erkrankungen auf DNA-Ebene und natürlich hat es schon gewisse Vorteile, wenn man dann auch die DNA repariert. Es ist aber technisch anspruchsvoller und wir sind einfach bei den Methoden weiter, was die Antisense-Oligonukleotid-Ansätze angeht, als zum Beispiel CRISPR-Cas und andere Methoden. Die Gentherapie im engeren Sinne, ja, ist eigentlich eher eine, sagt man so, eine Genersatztherapie. Das ist eigentlich ein anderer Ansatz. Da bringt man zum Beispiel über Viren oder andere Genfähren gesunde Versionen der erkrankten Gene in den Körper ein. Grundsätzlich sind das einfach beides - ASO und CRISPR-Cas und virale Gentherapie - einfach aus unterschiedlichen Richtungen Angriffe auf Gendefekte im menschlichen Körper.

00:14:59: Barbara Strobl: Sprechen wir noch ein bisschen über konkrete Anwendungen. Für welche Krankheiten werden ASO-Therapien eingesetzt?

00:15:06: Patrick Weydt: Also der größte Erfolg in der Neurologie ist ganz sicher bisher die spinale Muskelatrophie. Das ist tatsächlich eine Erkrankung, die nicht wie die Erkrankungen, mit denen ich mich befasse oder mit denen ich mich hauptsächlich befasse, autosomal dominant vererbt werden, sondern die autosomal rezessiv vererbt werden. Das heißt, da geht es nicht darum, dass man ein krankes Gen ausschaltet, sondern dass man ein krankes Gen ersetzt. Und da macht man sich eine Spleiß-Modifikation zu nutze, das ist jetzt eine Besonderheit, der spinalen Muskelatrophie, dass da der Körper eigentlich so eine Reservevariante von dem kaputten Gen, also von dem SMN1-Gen hat, das heißt dann SMN2-Gen. Und diese Reservevariante ist bei Ihnen und bei mir stillgelegt und mit der Antisense-Oligonukleotid-Therapie, das Medikament heißt Spinraza, oder Nusinersen, das ist das gleiche Medikament, der generischen Name, das andere ist der Handelsname, hilft dabei diese Reserve-Version zu aktivieren. Das ist eine sehr elegante Sache, weil man dadurch eigentlich dem Körper hilft, sich selber zu helfen. Das ist immer in der Medizin ein hervorragender Ansatz, wenn man dann viele immunologischen Probleme und so umgeht. Aber die Ansätze, mit denen ich mich forschungsmäßig und auch in den Therapiestudien hauptsächlich befasse, ist, wenn man so will, das Spiegelbild davon, nämlich, dass man nicht rezessive Erkrankungen durch Ersatz von Genen angeht, sondern dass man autosomal dominante Erkrankungen versucht zu beeinflussen, indem man das erkrankte Gen oder Protein runterreguliert.

00:16:53: Barbara Strobl: Sie selbst sind ja, wie gerade erwähnt, Experte für ALS und Huntington. Können Sie diese zwei Krankheiten beschreiben und erklären, für welche Formen der Krankheiten ASO-Therapien möglich sind?

00:17:06: Patrick Weydt: Also Huntington und ALS sind zwei neurodegenerative Erkrankungen, die viele Gemeinsamkeiten, aber auch viele Unterschiede aufweisen. Die Gemeinsamkeit ist, dass sie dadurch gekennzeichnet sind, dass bestimmte Nervenzellen vorzeitig kaputtgehen und dann zu wirklich schweren Beeinträchtigungen der Betroffenen führen. Bei der Huntington-Krankheit ist es das sogenannte Huntingtin-Gen, was kaputtgeht. Und die Huntington-Krankheit ist eigentlich das Lehrbuchbeispiel, was viele vielleicht auch aus dem Biologieunterricht kennen, für eine autosomal dominant vererbte Erkrankung. Das heißt, autosomal dominant bedeutet, dass eines von den beiden Allelen so deformiert ist, dass es Schaden anrichtet im ganzen Körper, bei der Huntington-Krankheit insbesondere im Gehirn. Bei der Huntington-Krankheit führt es dazu, also das geht eigentlich erstaunlicherweise, kann man fast sagen, die ersten 30, 40 Jahre im Leben gut. Ja, das heißt also, man trägt dieses deformierte Gen, dieses mutierte Huntington-Protein in sich, das ist auch im ganzen Körper, aber das ist nicht so dramatisch deformiert, dass man da sofort Symptome entwickelt, sondern aus einem Grund, den wir eigentlich nicht genau verstehen, geht das 30, 40 Jahre lang gut, man hört sogar 50 oder 60 Jahre. Und dann ist das Gehirn so mitgenommen, dass es diese Belastung, die durch das Protein kommt, nicht mehr kompensieren kann und die ersten Symptome machen sich bemerkbar. Die treten recht schleichend auf. Meistens ist es ist eine Bewegungsstörung, also eine Überbeweglichkeit, die kriegen so eine dauernde Unruhe und darum heißt es auch Chorea Huntington, das ist das griechische Wort für Tanz. Und fast noch gravierender für die Patienten, ist auch, dass ein geistiger Abbau, also eine demenzielle Entwicklung hinzukommt und die schwerwiegende psychische Auffälligkeiten, die bei der Huntington-Krankheit zum Beispiel alles Mögliche von Depressionen über Wahnvorstellungen, Zwangshandlungen und so sein kann, also ein breiter Strauß an psychiatrischen Problemen. Sodass die Huntington-Krankheit dadurch ausgezeichnet ist, dass es eine Kombination aus Bewegungsstörung, Abbau der geistigen Leistungsfähigkeiten und psychiatrischen Veränderungen ist. Und bei der ALS ist es ein bisschen anders, das ist eine Erkrankung, die ist nicht immer genetisch bedingt, ja, wir haben also die Ursachen anders als bei der Huntington-Krankheit gar nicht so gut verstanden, es gibt ein paar Sonderformen, die sind auch für uns heute besonders interessant, die werden eindeutig vererbt und sind auch autosomal dominant vererbt, das sind aber nur ungefähr 10% der Fälle, in 90% der Fälle haben wir tatsächlich trotz großer Anstrengungen immer noch nicht rausgekriegt, woran die Krankheit eigentlich liegt. Es ist nicht so, dass es keine Theorien gibt, woran das liegen könnte, aber richtig greifbar sind nur die genetischen Formen und da gehört zum Beispiel die FUS-Mutation von der Anna K. gehört dazu, das ist aber wirklich selten, also weniger als 1% der Fälle sind das, dann gibt es vergleichsweise häufig eine Mutation in einem Gen, das heißt C9orf72, also da gibt es noch keinen besseren Namen dafür. Das macht eine Kombination aus ALS und frontotemporaler Demenz, also psychiatrischen Veränderungen. Im Allgemeinen ist es aber so, dass die ALS keine psychiatrischen Veränderungen macht, sondern Muskellähmungen, ja, die ALS ist eine Motoneuronerkrankung, das heißt es gehen die Motoneurone kaputt. Die Motoneurone sind die Nervenzellen, mit denen das Gehirn die Muskeln ansteuert und fast alle Probleme, die bei der ALS auftreten, ergeben sich dadurch, dass die Muskeln nicht mehr vernünftig angesteuert werden und darum Lähmungen auftreten, anders als bei der Huntington-Krankheit, wo so eine Überbeweglichkeit auftritt, treten bei der ALS Lähmungen auf. Ähnlich wie bei der Huntington-Krankheit, beginnen die ALS-Symptome ziemlich allmählich, auch so typischerweise zwischen 40 und 50 oder 60 Jahren und diese Lähmungen sind am Anfang recht harmlos und entwickeln sich dann aber so weiter, dass sie wirklich zum einen dazu führen, dass die Patienten dann schwer behindert an den Rollstuhl und so gebunden sind und letzten Endes, dass sie nicht mehr essen und vor allem nicht mehr atmen können und dadurch eine dramatisch verkürzte Lebenserwartung haben. Hier kann man noch sagen, dass bei der ALS zusätzlich zu den beiden erwähnten Mutationen, also der FUS-Mutation von der Anna K. und der C9orf-Mutation, die so eine frontotemporale Demenz ausmacht, die sogenannte SOD1-Mutation ziemlich wichtig ist, die ist zwar auch nicht häufig, aber das ist die erste Mutation, die wir behandeln können. Da gibt es jetzt ein zugelassenes Medikament und passend für den Podcast hier, ist dieses zugelassenes Medikament ein ASO, also ein Antisense-Oligonukleotid, mit dem man bei Leuten, die eine kaputte oder deformierte SOD1-Variante haben, das gesamte SOD1 reduzieren kann und damit erstaunlich gute Effekte auf den Verlauf dieser schweren Erkrankungen hat. Man kriegt sie nicht geheilt, das ist vielleicht auch wichtig zu unterstreichen, aber man kann es viel stärker abbremsen, als bei den anderen ALS-Fällen, wo wir immer noch dazu verdammt sind, eigentlich zuzugucken und die Symptome zu managen.

00:22:52: Barbara Strobl: Also bei ALS ist das so, dass man im Falle einer SOD1-Mutation und im Falle einer FUS-Mutation auf ASO-Therapien zurückgreifen kann und für die anderen Fälle eher nicht.

00:23:06: Patrick Weydt: Also für die SOD1-Mutation stimmt das ganz sicher, dieses Medikament heißt Tofersen, oder Qalsody ist der Handelsname und das ist zugelassen. Das heißt, darauf kann man zurückgreifen. Das Jacifusen, was Sie erwähnt haben, hat bei der Anna K. ziemlich gut funktioniert, aber das hat ganz klar das Problem nicht behoben und es ist nicht so, dass alle Patienten mit der FUS-Mutation, also Anna K. ist ja nicht die einzige Patientin, die eine FUS-Mutation hat, es ist nicht so, dass alle jetzt so gut darauf reagiert haben wie die Anna K.. Also die Anna K. hat schon besser darauf reagiert, zumindest in der Anfangsphase, als die anderen Patienten, die das bekommen haben. Darum ist dieses Medikament auch noch nicht zugelassen. Es befindet sich hier gerade so ein, entwickeln wir gerade Möglichkeiten, wie man das Medikament vielleicht trotzdem einsetzen kann, auch wenn es nicht zugelassen ist. Dafür lassen uns die Zulassungsbehörden gewisse Spielräume, aber da muss man sehr viel gegeneinander abwägen, weil es ja letzten Endes sehr wenig erprobte Medikamente sind und man das gegen die aber zugegebenermaßen unglaublich schwere Erkrankungslast abwägen muss.

00:24:20: Barbara Strobl: Wie sieht die Situation bei Huntington mit den ASO-Therapien aus?

00:24:24: Patrick Weydt: Also Huntington ist von den genetischen Erkrankungen oder den autosomal dominant vererbten neurodegenerativen Erkrankungen eine der häufigsten, wenn nicht sogar die häufigste. Darum ist es sehr viel naheliegender gewesen, dafür Therapien zu entwickeln. Man hat einfach mehr Masse an Patienten, die sich bereit erklären, dann an solchen Studien teilzunehmen. Das heißt, da kann man dann Studien mit Hunderten von Patienten machen und nicht nur mit Einzelfällen. Und wenn man Studien mit Hunderten von Patienten macht, sind die Ergebnisse viel besser zu interpretieren. Und da hat man sich darum am Anfang, also in den 2017 oder 2018er Jahren, sehr stark darauf fokussiert und auch sehr große Fortschritte gemacht, dass man gelernt hat, wie man solche Antisense-Oligonukleotide einsetzen kann, wo man die genau hinspritzen muss, in welcher Dosis und so. Es hat sich aber auch ein paar Probleme gezeigt. Und zwar, dass man, als man die Antisense-Oligonukleotide dann reingegeben hat, hat man sogar bei ein paar Patienten den Verlauf verschlimmert. Und da muss man dann das unterbrechen erstmal und nochmal überprüfen, ob diese enthusiastischen ersten Ansätze, dass man sagt, okay, das Huntingtin ist schlecht, also schalten wir es aus, ob das so gut beraten war. Das findet man aber nur raus, wenn man es macht. Das ist mit den Patienten, die an solchen Studien teilnehmen natürlich besprochen worden. Und darum ist es auch wichtig, dass man so Studien macht und nicht einfach nur gute Ideen zulässt, aber man muss dann auch die Ideen überprüfen. Und dann, wie man bei den Antisense-Oligonukleotiden bei Huntington gesehen hat, kann man auch, sagen wir mal, über das Ziel hinausschießen. Und dann hat man sich überlegt, woran lag das, hat man die Daten genau analysiert, ob man es vielleicht zu hoch dosiert hat, ob man es zu häufig gegeben hat. Jetzt hat man abgewandelte Protokolle angewendet. Also das ist dann so eine Nachfolgestudie, wo man dann aus der Studie vorher seine Lehre gezogen hat. Und die laufen jetzt gerade.

00:26:25: Barbara Strobl: Es gibt ja viele genetische Erkrankungen. Warum kommen denn ASOs nur für manche davon in Frage? Gibt es da bestimmte genetische Voraussetzungen?

00:26:36: Patrick Weydt: Also das ist eine sehr weitgefasste Frage. Das ist so, dass die ASOs sind noch nicht so reif, obwohl man die schon natürlich lange entwickelt, dass man die jetzt wie Süßigkeiten sozusagen überall einsetzen kann. Und man hat sich erst mal die schwersten Erkrankungen rausgesucht. Ja, weil dann natürlich der Leidensdruck am größten ist. Und zweitens ist es so, dass bei schweren Erkrankungen es auch ethisch viel besser vertretbar ist, dass man wenig erprobt Sachen macht, die vielleicht auch mal über das Ziel hinausschießen können. Weil wenn man mit dem Rücken an der Wand steht, dann ist man einfach völlig nachvollziehbarerweise zu mehr Risiken bereit. Aber grundsätzlich kann man mit ASOs auch Erkrankungen, wie zum Beispiel irgendwelche Fettstoffwechselstörungen oder so, auch beeinflussen. Aber das ist so eine Hoffnung und eine Zukunftsmusik, weil man erst mal die Entwicklungsschritte, um so eine Therapie gut verträglich und so zu machen, was ja bei nicht so schweren Erkrankungen viel höheren Stellenwert hat, noch ausarbeiten muss. Vergleich ist immer, Krebserkrankung, ja natürlich würde man eine schwere Chemotherapie, das ist ja ein brutaler Eingriff, ja, man vergiftet ja den ganzen Körper und das macht man natürlich nur bei Leuten, die eine schwere Krebserkrankung haben.

00:28:01: Barbara Strobl: Was mich noch interessieren würde, wie misst man denn den Erfolg einer ASO-Therapie? Also schaut man da eher auf die Zellebene und sieht, welche Proteine produziert werden oder schaut man eher auf die klinischen Symptome?

00:28:16: Patrick Weydt: Also der Erfolg einer Therapie bemisst sich einzig und allein aus den klinischen Symptomen, ja. Also sozusagen das andere ist Kosmetik, ja. Also natürlich ist es schön, wenn man, sag ich mal, das Huntingtin-Gen runterregulieren kann oder wenn man das SOD1-Protein runterregulieren kann, das zeigt, dass das ASO, was man entwickelt hat, funktioniert. Also dass das, was man erreichen wollte, tatsächlich geschieht, das ist sehr ermutigend, weil es auch zeigt, dass die Vorstellung, die man von der Krankheit hat, zum Beispiel, dass die SOD1-Mutation, die ALS auch wirklich verursacht, stimmt. Aber das reicht nicht aus. Also man würde nicht einfach nur ein Medikament zulassen, was, sag ich mal, den Proteinstatus eines Patienten verbessert, sondern man will auch sehen, ob es klinische Symptome, also insbesondere das Überleben oder die Lähmungen oder die psychischen Symptome verbessert oder zumindest das Fortschreiten dieser Symptome, merklich aufhält. Das ist leichter gesagt als getan. Bei der ALS, die tragischerweise sehr rasant oft verläuft, wie man jetzt auch an dem Schauspieler aus Grey's Anatomy gesehen hat, der Eric Dane, der ja innerhalb von 10 Monaten an der Erkrankung verstorben ist, ist diese Tragik auch eine gewisse Chance, weil man natürlich viel schneller sieht, ob etwas wirkt. Bei der Huntington-Krankheit, die langsamer verläuft, was ihre eigene Fiesheit hat, ist es schwieriger innerhalb von ein, zwei Jahren zu sehen, ob das wirklich wirkt. Wenn man durch dieser Einschränkungen bewusst ist, wird auch großen Wert auf sogenannte Biomarker gelegt. Das sind also Laborwerte, die den Schweregrad einer Erkrankung erkennen lassen oder vielleicht sogar vorhersagen. Darum misst man das immer mit. Bei der ALS gibt es einen ziemlich guten Biomarker, das Neurofilament, und das zeigt eigentlich den Schadenszustand des Gehirns an, oder die Aggressivität der Erkrankung zeigt das ganz gut an. Und man kann damit beobachten, dass zum Beispiel beim Neurofilament Signal, wenn man da bei SOD1-Patienten das gibt, gehen erst die Neurofilamente runter und ein paar Monate später stabilisiert sich der Verlauf. Und das ist eine enorm hilfreiche Entdeckung gewesen.

00:30:51: Barbara Strobl: Können Sie noch ein wenig von Ihrer Praxiserfahrung erzählen? Wie erleben Patientinnen und Patienten diese Therapie? Sie haben schon erwähnt, dass die oft mit einer Lumbalpunktion verabreicht wird. Wie oft muss diese denn gegeben werden?

00:31:06: Patrick Weydt: Das variiert. Wir wissen das im Einzelfall gar nicht so genau, sondern das ist Teil der Studien, dass man versucht rauszukriegen. Nicht nur kann man das Gen ausschalten, sondern wie oft muss man das Medikament geben, in welcher Dosis muss man das geben. Das ist alles Sachen, die sehr, sehr wichtig sind. Aber wo man im ersten Moment nicht so dran denkt, wenn man eine Therapie entwickelt oder auch wenn man einem Patienten das erklärt, die denken, die hören nur: Tofersen, hilft, also geben sie mehr Tofersen. Aber dass man dann sozusagen noch ausarbeiten muss, wie oft man das gibt und in welcher Dosis muss man dann erst nochmal extra darlegen. Bei den zugelassenen Medikamenten, zum Beispiel beim Tofersen, ist es so, dass man das einmal im Monat gibt. Das hat sich bewährt, das ist ganz schön häufig. Und es gibt auch Überlegungen, wie man das vereinfachen kann.

00:31:54: Barbara Strobl: Was sind dann mögliche Nebenwirkungen, wenn man eine ASO-Therapie bekommt?

00:32:00: Patrick Weydt: Also, bei den ASO-Therapien, mit denen ich mich befasse, kann man eigentlich drei verschiedene Formen von Nebenwirkungen unterscheiden. Das eine ist ganz banal gesagt einfach die Nebenwirkung der Darreichungsform. Ja, also, wenn ich etwas in den Liquorraum spritze, ist das eine Lumbalpunktion. Und dann lässt man dann auch immer Liquor ab. Das kann grundsätzlich zu so bekannten Nebenwirkungen wie Kopfschmerzen oder Liquor-Leck-Syndromen führen. Ja, das sind beherrschbare Nebenwirkungen und eher Unannehmlichkeiten. Im Allgemeinen sind Lumbalpunktionen eigentlich ganz gut etablierte Eingriffe, wenn die fachgerecht durchgeführt werden, die jetzt keine großen bleibenden Komplikationen machen. Aber der Teufel ist ein Eichhörnchen und natürlich, wenn man 30-mal eine Lumbalpunktion macht, dann hat man 30-mal höheres Risiko, dass auch irgendwelche Probleme auftreten und das halt doch mal irgendeine Infektion auftritt. Die andere Kategorie von Nebenwirkungen sind durch die Substanz selber befasst und da unterscheidet man On-Target und Off-Target Probleme. On-Target, Probleme sind, dass man das Medikament einfach überdossiert. Das heißt, On-Target, man trifft das Ziel, was man haben will, aber man trifft es vielleicht zu hart. Das heißt man reguliert das Protein zu stark runter. Man muss ja sagen, alle Proteine, die im Körper vorkommen, auch die deformierten, haben irgendeinen Sinn. Also die sind da nicht nur, um jemanden krank zu machen drin. Und dann muss man halt mit Augenmaß das runter machen. Und das mit dem Augenmaß ist das, was man halt durch Forschungsschritte sich erarbeiten muss. Und das andere sind Off-Target-Mechanismen. Das haben wir vorhin so ein bisschen gestreift, als wir über die Länge von diesen ASOs gesprochen haben. Das heißt, man kann natürlich immer, wenn man jetzt sagt, okay, ich designe jetzt ein ASO, was jetzt Huntingtin runterregulieren soll. Wir haben im Körper ja 25.000 Gene und noch viel mehr mRNAs und irgendwelche regulatorischen Elemente. Da kann es sein, dass es noch irgendwo anders dran bindet, wo es vielleicht nicht 100%ig drauf passt, aber doch „good enough“ sozusagen. Und das könnte sich auch negativ auswirken. Das sind Sachen, die kann man durch Voruntersuchungen abschätzen. Also das ist auch wichtig und wird auch gemacht. Aber letzten Endes kriegt man das nur raus, wenn man es dann am Patienten ausprobiert. Das ist wie auch, wenn ich einen neuen Beta-Blocker entwickelt oder so, muss man irgendwann, muss man da Menschen ausprobieren. Und da muss man abwägen gegeneinander. Wie dringend jemanden ein Medikament braucht, weil natürlich kann man bis zum St. Nimmerleinstag ASOs optimieren, aber am St. Nimmerleinstag die Leute, die heute Huntington haben, nichts mehr von dem Medikament, auch wenn es noch so schön geworden ist.

00:35:02: Barbara Strobl: Da passt dann auch meine nächste Frage ganz gut dazu. Welche ethischen Fragen werden im Rahmen von ASO-Therapien diskutiert?

00:35:10: Patrick Weydt: Also die ethischen Fragen sind in erster Linie, würde ich sagen, die, was das Wohl des Patienten angeht. Und da kommt zum Beispiel bei der Huntigton-Krankheit oder bei den anderen Erkrankungen ins Spiel, das natürlich oft auch die Entscheidungsfähigkeit oder die geistigen Fähigkeiten von den Patienten eingeschränkt sind. Und man kann mit einem Patienten, wenn man es ausführlich mit ihm bespricht und man sich als behandelnder Arzt ein Bild davon macht, dass der Patient verstanden hat, worauf er sich einlässt, dann kann man sehr viel machen. Aber jetzt im Einzelfall nachzuweisen, hat der Patient das Risiko voll überrissen oder will der einfach nur um jeden Preis eine Therapie haben, kann schwierige ethische Konflikte aufwerfen.

00:35:58: Barbara Strobl: Ich stelle mir die Entwicklung solcher ASO-Therapien sehr kompliziert vor. Ist es denn auch denkbar, dass eine ASO-Therapie nur für eine einzelne Patientin oder einen einzelnen Patientin entwickelt wird?

00:36:11: Patrick Weydt: Ja, da gibt es sogar ganz weit fortgeschrittene Bestrebungen. Also ich befasse mich mit den häufigen seltenen Erkrankungen. Also Huntington ist ein klassisches Beispiel, ist eine seltene Erkrankung, aber unter den seltenen Erkrankungen ist es eine häufige, es gibt ungefähr 8000 Huntington-Patienten in Deutschland. Und dann, wenn man noch die Mutationsträger und die Familienangehörigen dazu zählt, die also nicht selber erkrankt sind, aber die zumindest durch diese Mutation bedroht sind, dann ist man so bei 30.000 Leuten. Das ist wenig verglichen mit Schlaganfall oder Migräne oder Krebs, ja. Aber es ist unter den seltenen Erkrankungen ganz klar häufig. Und dann gibt es sogar einzelne Mutationen, die nur bei einzelnen Menschen vorkommen. Ja, also das nennen wir dann N of 1, also N gleich 1, also N ist die Gruppengröße und die ist manchmal einzelne Patienten, die eine so seltene Erkrankung haben, dass sie die Einzigen sind, die das Pech hatten, genau diese Mutation zu haben. Und da ist man jetzt so, dass man schon einzelne Antisense-Oligonukleotide entwickeln kann, Bildschirm und dann im Labor so ein paar Tests machen, um das auszuarbeiten, wie die eigentliche Wirksamkeit und Stabilität und so was ist. Und dann ist es machbar, es ist aufwendig, kann man einzelne Therapien entwickeln und die kann man dann an einzelnen Patienten ausprobieren. Meistens ist es dann schwer, wirklich eine Wirksamkeit nachzuweisen, wenn man bei einem einzelnen Menschen oft nicht weiß, wie die Krankheit genau verläuft. Wenn sich jemand verbessert, dann ist es eigentlich ziemlich klar, ja. Aber meistens verlangsamt man einen Abbauprozess und das ist ein bisschen schwerer, überzeugend nachzuweisen.

00:37:52: Barbara Strobl: Werfen wir zum Abschluss noch einen Blick in die Zukunft. Welche Entwicklungen bei den ASO-Therapien halten Sie derzeit für besonders vielversprechend und mit welchen Fortschritten dürfen wir in absehbarer Zeit rechnen?

00:38:05: Patrick Weydt: Also ich glaube schon, dass es sich, dass sich der Weg von der Idee oder von der Identifizierung einer Zielsubstanz, also eines Targets, bis der Herstellung eines am Menschen einsetzbaren ASO-Medikaments brutal verkürzen lassen wird. Früher hat das Jahre oder Jahrzehnte gedauert, bis man den Defekt identifiziert hatte und dann den so gut verstanden hatte, dass man jetzt wusste, muss man das rauf oder runter regulieren und dann noch rauskriegen muss, wie man das jetzt rauf oder runter reguliert. Das geht jetzt mit KI und Genom-Ansätzen sehr, sehr schnell. Es ist eher so, dass man da ein bisschen Informationen ertrinkt und dann vielleicht ein bisschen zu viele Mutationen findet und dann weiß man nicht, welche die richtige ist. Aber das geht sehr viel schneller und dann kann man mit ASOs und aber wahrscheinlich die Zukunft sogar auch bei anderen Techniken, mit denen man so Gene ein- und ausschalten kann, ist der Sprung jetzt nicht mehr so weit, dass man dann beim einzelnen Menschen dann ein auf einzelne Menschen zugeschnittene Therapien hat. Worum man noch nicht herumkommt ist, dass man es dann am Menschen ausprobiert. Also das ist bisher noch nicht möglich, dass man einfach am Computer eine Substanz so testen kann, dass man mit einer ausreichenden Sicherheit sagen kann, das wirkt oder das wirkt nicht. Wenn Sie mich jetzt sozusagen über die Zukunft in 10, 15 Jahren fragen, glaube ich, das wäre tatsächlich eine wichtige Front, an der man noch Fortschritte machen kann, dass man die eigentlichen klinischen Studien umgehen kann. Also, dass am Computer so gut modellieren kann, dass man zuverlässig sagen kann, ob ein Medikament wirkt und wie es wirkt und wie es ganz genau konstruiert sein muss.

00:39:55: Barbara Strobl: Ganz herzlichen Dank für das spannende Gespräch, Dr. Weydt.

00:39:59: Patrick Weydt: Vielen Dank, Frau Strobl, es war mir ein großes Vergnügen.

00:40:02: Barbara Strobl: Das war der Code des Lebens, produziert von GHGA, dem deutschen Humangenom-Phänomarchiv. Bis zum nächsten Mal.