00:00:04: Barbara Strobl Heute tauchen wir ein in eine der spannendsten Entwicklungen der modernen Medizin: Immuntherapien. Genauer gesagt richten wir den Blick auf die faszinierende Welt der T-Zellen. T-Zellen sind ein hochspezialisierter Teil unseres Immunsystems, der täglich darüber entscheidet, was in unserem Körper bekämpft wird und was nicht. Doch wie funktioniert unser Immunsystem genau, was machen T-Zellen eigentlich und was hat das mit Genetik zu tun? Willkommen zu einer neuen Folge von „Der Code des Lebens“. Mein Name ist Barbara Strobl und ich spreche hier jeden Monat mit spannenden Gästen aus der Welt der Genomforschung. Unser heutiger Gast ist Frau Prof. Julia Polansky. Sie forscht am Berliner Institut für Gesundheitsforschung, BIH, an der Charité und leitet dort die Gruppe Immuno-Epigenetik, sowie am Deutschen Rheumaforschungszentrum, ein Leibniz-Institut, und leitet dort die Gruppe Immun-Epigenetik. Sie untersucht, wie epigenetische Signaturen das Verhalten von T-Zellen beeinflussen und wie sich dieses Wissen nutzen lässt, um Immuntherapien gezielter zu steuern. Frau Prof. Polansky, hallo und herzlich Dank, dass Sie heute dabei sind.

00:01:18: Julia Polansky Hallo, vielen Dank für die Einladung.

00:01:21: Barbara Strobl Zu Beginn würde mich interessieren, was Sie motiviert hat, T-Zellen zu erforschen.

00:01:26: Julia Polansky T-Zellen haben eine sehr wichtige und sehr spannende Aufgabe bei uns im Immunsystem, weil es einerseits… also es gibt viele unterschiedliche Arten von T-Zellen und die haben sehr unterschiedliche Aufgaben. Manche davon, und das sind die, die mehr bekannt sind, sind die, die tatsächlich Pathogenabwehr machen, also die, die virusinfizierte Zellen töten im Körper, die die gegen Bakterieninfektion und gegen alle Arten von Gefahrensituationen im Körper vorgehen. Das sind die proinflammatorischen T-Zellen nennt man die, also die, die die Entzündung fördern und die die Abwehrmechanismen des Immunsystems vorantreiben. Was es aber auch gibt, ist eine bestimmte Art von T-Zellen, die immunregulatorische Funktionen haben, wie wir das nennen, die machen also genau das Gegenteil, die unterdrücken Immunantworten. Und das scheint erstmal komisch zu sein, warum brauchen wir diese Zellen überhaupt, wir wollen doch Immunantworten haben. Aber tatsächlich sind diese Zellen total wichtig, weil die einerseits dazu beitragen, dass eben die Immunantworten nur dann wirklich durchgeführt werden, wenn sie nötig sind. Das heißt, sie verhindern sowas wie Autoimmunerkrankungen. Es sind also ganz wichtige Zellen, die dafür sorgen sollen, dass der Körper eben nur gegen fremde Sachen, gegen gefährliche Sachen reagiert und nicht gegen harmlose Sachen oder sogar gegen körpereigene Strukturen. Also, dass das Immunsystem sich aus Versehen selber den eigenen Körper angreift. Und zudem kümmern sich diese Zellen auch darum, dass die Immunreaktion auch nicht zu stark ist, weil sehr starke Immunreaktionen schädigen den eigenen Körper eben auch. Und diese immunsupprimierende, diese regulatorische Funktion von Zellen, die hat mich sehr fasziniert, dass es eben immer diese Balance geben muss:

00:03:04: Barbara Strobl Können Sie diese „Balance“, die das Immunsystem halten muss, noch einmal genauer erklären?

00:03:11: Julia Polansky Einerseits muss eine Immunreaktion passieren und schützt den Körper, aber wenn es zu doll ist, dann ist es auch wieder schlecht für den Körper. Und dass eben da diese Balance abgebildet ist in den T-Zellen, einerseits proinflammatorisch, einerseits immunregulatorisch, das fand ich sehr faszinierend, als ich es in meinem Studium kennengelernt habe. Und das war dann sozusagen mein Einstieg, dass ich als erstes geforscht habe auf diesen regulatorischen T-Zellen – „T-Rex“, wie wir den nennen – weil die damals auch noch relativ neu waren und da eine bisher völlig unerkannte Funktion des Immunsystems analysiert werden konnte. Und diese regulatorischen T-Zellen, die wurden ja jetzt gerade letztes Jahr, haben die vielleicht ein bisschen mehr Aufmerksamkeit bekommen, weil nämlich der Nobelpreis für die Entdeckung der regulatorischen T-Zellen vergeben wurde.

00:03:54: Barbara Strobl Dann fangen wir erst einmal mit den Grundlagen des Immunsystems an. Können Sie einen groben Überblick darüber geben, wie das menschliche Immunsystem funktioniert?

00:04:04: Julia Polansky Ganz generell kann man unterschiedliche Phasen und unterschiedliche Mechanismen unterscheiden im Immunsystem. Es gibt einerseits das sogenannte „angeborene Immunsystem“. Das sind unterschiedliche Zellpopulationen im Immunsystem, also unterschiedliche Arten von weißen Blutzellen, die sehr schnell reagieren können. Und dieses Immunsystem räumt erstmal sehr viel Infektionen ab. Und das ist sehr, sehr effizient. Das heißt, ein Großteil der Sachen, die uns so alltäglich gefährdet, durch unsere Umwelt, durch die Mikroorganismen, denen wir tagtäglich ausgesetzt sind, räumt dieses angeborene Immunsystem schon ab. Der Nachteil dieses angeborenen Immunsystems ist, dass es nicht sehr spezifisch reagieren kann. Es reagiert immer gleich, also mehr oder weniger gleich, egal was jetzt reinkommt. Okay, es ist ein Virus, wird so reagiert, es ist ein Bakterium, wird so reagiert. Und da sind natürlich über die Evolution, haben sich da sehr schlaue Bakterien, Viren und andere Pathogene entwickelt, die genau diesen Mechanismen ausweichen können. Die also dann nicht mehr gesehen und deswegen auch nicht mehr bekämpft werden können von dem angeborenen Immunsystem. Und deswegen hat sich ein zweiter Teil des Immunsystems entwickelt, den nennt man das „erworbene Immunsystem“. Und das macht sozusagen genau das Gegenteil. Das ist sehr, sehr spezifisch, das reagiert also enorm spezifisch auf ein bestimmten Bakterium, Virus, Tumor, was auch immer uns gerade gefährdet. Und macht dann eine sehr spezifische Reaktion genau gegen die gefährdende Sache, die jetzt da ist mit großer Spezifität. Der Nachteil da ist wieder, das dauert relativ lang. Also wenn wir das erste Mal mit irgendwas infiziert werden, was vom angeborenen Immunsystem nicht bekämpft werden kann, dann dauert es erst mal ein paar Tage, bis dieses spezifische Immunsystem loslaufen kann. Was erst mal erkennen muss, ah, hier ist jetzt wirklich was, was gefährlich ist, nicht nur fremd, sondern auch gefährlich ist für den Körper. Und dann eben diese sehr spezifische Antwort erst mal herstellen muss, die dann genau spezifisch gegen dieses Pathogen vorgehen kann. Ein weiterer Vorteil dieses erworben Immunsystems ist, dass es ein Gedächtnis aufbauen kann, „Memory-Effekt“ nennen wir das. Das heißt, wenn wir einmal es geschafft haben, so ein Pathogen, was durch das angeborene Immunsystem durchgeschlüpft ist, zu bekämpfen, dann merkt sich das Immunsystem das. Und es gibt da diese sogenannten Gedächtniszellen. Und die schützen uns oft, mehr oder weniger ein Leben lang, vor der Reinfektion mit dem gleichen Pathogen. Schützen uns nicht vor der Infektion, wir werden schon noch infiziert, aber diese Gedächtniszellen sind dann so schnell und so effizient, genau dieses Virus oder dieses Pathogen wieder zu bekämpfen, dass wir normalerweise gar nicht mehr krank werden. Und das ist ja auch genau der Effekt, der bei Impfungen ausgenutzt wird. Wir impfen einmal mit dieser unbekannten Struktur, aber in einer Art und Weise, die für den Körper eben ungefährlich ist. Das heißt, wir nehmen nicht das echte Virus zum Impfen, sondern wir nehmen entweder eine geschwächte Version oder tatsächlich nur Bruchteile des Virus, die uns nicht krank machen können. Aber das angeborene Immunsystem erkennt es als fremd und falsch und reagiert schon mal darauf, damit dann, wenn wir später wirklich infiziert werden mit dem gefährlichen Virus, tatsächlich sehr, sehr schnell reagieren kann und wir geschützt sind. Also das ist eine ganz wichtige Funktion des erworbenen Immunsystems. Und dabei spielen eben auch diese T-Zellen, diese T-Lymphozyten, wieder eine wichtige Rolle. Die sind Teil des erworbenen Immunsystems und die sind auch ein ganz essentieller Teil, der eben diesen Memory-Effekt, diese Gedächtnisfunktionen machen kann. Und deswegen ist es super wichtig und deswegen ist es ein Grund, warum Impfungen so gut funktionieren. Und da gibt es noch sozusagen so eine TWISTER-Population, das sind die sogenannten B-Lymphozyten, die B-Zellen, die machen Antikörper und die sind auch enorm wichtig für Impfreaktionen, aber eben auch für diese generelle Gedächtnisfunktion, dass wir uns nicht ständig immer wieder mit den gleichen Sachen infizieren und von den gleichen Sachen immer wieder krank werden. Das sind sozusagen die beiden Teile des Immunsystems, das angeborene und das erworbene. Und dann gibt es eben auch diese, wie ich finde, enorm wichtige Funktion des Immunsystems, immer die richtige Balance zu halten. Man muss sich nämlich vorstellen, dass das Immunsystem eine enorm schwierige Aufgabe hat. Es geht ja nicht nur darum, alles zu erkennen, was irgendwie fremd ist im Körper und zu bekämpfen, sondern tatsächlich ständig zu entscheiden: Ist das fremd, ja, nein. Und wenn es fremd ist, ist es gefährlich, ja, nein. Weil wir haben ja sehr viele fremde Strukturen im Körper, die überhaupt nicht gefährlich sind, sondern im Gegenteil, die wir sogar brauchen. Zum Beispiel die ganze Darmflora, die brauchen wir. Und die sind aber fremd, das sind Bakterien. Eigentlich müsste das Immunsystem dagegen total vorgehen, soll es aber nicht. Das heißt, zum Beispiel im Darm, aber auch im Mund, auf der Haut, muss das Immunsystem tolerant sein. Es muss also erkennen, ja, das ist zwar alles fremd und da sind auch noch Bakterien, aber trotzdem wollen wir jetzt hier nicht angreifen. Was das Immunsystem auch machen muss, ist zu entscheiden, wie schlimm ist denn jetzt, wie gefährlich ist denn das? Welche Art von Immunreaktionen muss ich machen, wie lang muss die sein, wie stark muss die sein? Muss ich jetzt ganz schnell draufhauen oder lieber ein bisschen weniger und dafür länger? Das sind alles Entscheidungen, sozusagen, die das Immunsystem treffen muss. Also das ist wirklich eine sehr schwierige Aufgabe, die das Immunsystem da hat. Und deswegen gibt es ja leider auch viele Situationen, in denen das Immunsystem eben doch falsch reagiert und dann eben Autoimmunerkrankungen entstehen oder chronische, entzündliche Erkrankungen oder Allergien. All diese Sachen sind sozusagen ein Nebeneffekt dieser eigentlich sehr guten Schutzfunktion.

00:09:29: Barbara Strobl Sie haben ja jetzt die T-Zellen auch schon erwähnt. Können Sie diese Zellarten noch ein bisschen genauer erklären? Also was ist eine T-Zelle genau und welche Funktion erfüllt Sie im Körper?

00:09:41: Julia Polansky Eine T-Zelle ist eine Art von weißen Blutkörperchen, die also bei uns im Blut rumschwimmen, aber auch in den lymphatischen Organen, also in der Milz, aber vor allem in den Lymphknoten vorkommt, kann aber auch in jegliches Gewebe einwandern, wo eben gerade eine Infektion ist. Weil wir brauchen ja, wenn wir eine Infektion in der Haut haben, brauchen wir T-Zellen dort, wenn wir eine Infektion in der Lunge haben, brauchen wir T-Zellen dort. Das heißt, die können sich über den ganzen Körper bewegen. Das sind Zellen, die einen sogenannten „T-Zell-Rezeptor“ haben, also die haben eine Struktur auf der Oberfläche der Zelle, die wirklich charakteristisch ist für diese Zelle. Und das nennen wir den „Antigenrezeptor“. Und das ist nämlich genau der Rezeptor, der dann ganz spezifisch ein bestimmtes Bakterium oder eine bestimmte Struktur erkennen kann. Und das macht eben die Spezifität aus von diesen T-Zellen.

00:10:29: Barbara Strobl Und wie genau funktioniert die Aktivierung der T-Zellen? Was passiert dann im Körper?

00:10:36: Julia Polansky Jede T-Zelle hat so einen persönlichen T-Zell-Rezeptor. Das heißt, jede hat einen eigenen. Und da wir aber sehr viele T-Zellen im Körper haben, haben wir eben im Prinzip immer mindestens ein paar T-Zellen, die auf egal was reagieren können, egal auf welchen Tumor der da entsteht, egal auf welche Infektion, die reinkommt. Wir werden immer ein paar T-Zellen haben im Körper, die genau das erkennen können, weil sie den richtigen T-Zell-Rezeptor haben. Und diese paar sind es dann, die tatsächlich, wenn sie aktiviert werden, also wenn sie tatsächlich über ihren T-Zell-Rezeptor diese Struktur binden, dann wahnsinnig stark sich vermehren im Körper, um so eine kleine Armee zu bilden, genau dieses Gefahrstoff, der jetzt da ist, Tumor, Virus, egal, bekämpfen zu können. Das ist also ganz wichtig und eben der Grund, warum wir diese Spezifität haben können für bestimmte Gefahrstoffe, aber gleichzeitig sozusagen eine wahnsinnige Breite haben, weil wir so viele T-Zellen haben, dass wir im Prinzip alles irgendwie erkennen können, was fremd und potenziell gefährlich ist. Und diese Zellen, die, wenn die dann aktiviert sind, dann entwickeln die sich in so „Effektor-Zellen“ nennen wir das, das heißt das sind dann die Zellen, die tatsächlich bestimmte virusinfizierte Zellen töten können oder Tumor-Zellen töten können. Und dann, wenn sozusagen die Gefahr vorüber ist, dann sterben die allermeisten Zellen von dieser Armee, weil die brauchen wir ja im Moment dann nicht. Und zurückbleiben diese Gedächtniszellen, die dann eben, wenn sie wiederum aktiviert werden, also wenn die gleiche Gefahr nochmal kommt, wieder ganz schnell diese Armee von Effektor-Zellen machen können, um dann ganz schnell zu reagieren und sofort so schnell wie möglich diese Gefahr auszuräumen. Und dann, ich habe das jetzt den Prozess beschrieben für die proinflammatorischen Zellen, die Effektor-Zellen, die tatsächlich irgendwas bekämpfen. Aber das Gleiche gilt eben auch für diese sogenannten regulatorischen T-Zellen, die wir ja auch sozusagen vielleicht nicht immer brauchen, sondern die vielleicht kommen müssen, wenn gerade irgendwas zu tun ist, wenn irgendwo eine Immunreaktion entsteht, die nicht entstehen soll oder die zu stark ist oder so. Und die machen so einen ähnlichen Zyklus durch, dass die eben auch wieder antigenspezifisch sind, also die können auch wieder spezifisch nur in einer bestimmten Situation reagieren und machen den gleichen Zyklus mit. Das heißt, es ist immer diese Balance von entzündungsfördernden und entzündungsverhindernden Zellen, die sich gegenseitig balancieren, um genau die richtige Antwort schaffen zu können für egal welche Gefahr gerade da ist.

00:12:51: Barbara Strobl Und warum funktionieren die T-Zellen dann manchmal nicht richtig? Also warum erkennen sie manche Krebszellen nicht oder warum greifen sie manchmal körpereigene Zellen an?

00:13:01: Julia Polansky Die T-Zellen gehen normalerweise durch so eine Art Schule, kann man sagen. Also die T-Zellen entstehen eigentlich wie alle Blutzellen im Knochenmark, die Vorläuferzellen und für die T-Zellen spezifisch, die müssen dann noch durch diese Schule gehen und die findet im Thymus statt. Das ist ein Organ, das liegt auf dem Herzen drauf. Und in diesem Thymus lernen diese T-Zellen tatsächlich im Prinzip, was ist körpereigen und was ist körperfremd, damit sie das später unterscheiden können. So, und das klingt jetzt so, als würden die Zellen das lernen. Im Prinzip ist es ein bisschen härter. Es ist so, dass die Zelle macht diesen T-Zell-Rezeptor, der spezifisch ist für sie selber. Da ist sozusagen so ein Zufallsmechanismus eingebaut, dass die Zelle irgendeinen T-Zell-Rezeptor macht, damit man erstmal sehr, sehr breit sein kann und möglichst alles irgendwie entdecken kann, was einen jemals im zukünftigen Leben begegnen kann. Aber dadurch, dass es ein gewisser Zufallsmechanismus ist, wird es natürlich sehr viele Zellen geben, die entweder gar nichts entdecken können, weil sie irgendwas entdecken können, was es gar nicht gibt und was vor allem nicht im Körper vorkommen kann. Und es wird natürlich Zellen geben, die zufällig einen T-Zell-Rezeptor haben, der irgendwas Körpereigenes erkennt. Und das wäre natürlich eine riesige Gefahr. Das heißt, diese Zellen dürfen den Thymus nicht verlassen. Das heißt, es gibt einen Testmechanismus im Thymus, wo tatsächlich diese T-Zell-Rezeptoren getestet werden. Was erkennen die jetzt eigentlich? Erkennen die überhaupt irgendwas? Dann darf die Zelle erstmal weiterleben. Alle, die gar nichts erkennen können, die werden getötet, weil die braucht man nicht und damit möchte man sich jetzt nicht vollmüllen. Das heißt, das ist eine Selektion, die allermeisten Zellen sterben in diesem Fall schon. Die paar, die überhaupt irgendwas Sinnvolles erkennen, die werden dann noch darauf getestet, ob die was Körpereigenes erkennen. Und wenn die tatsächlich im Thymus sehr stark an eine körpereigene Struktur binden und dann keine Ahnung an irgendwas, was in der Leber produziert wird, dann werden diese Zellen auch getötet. Das ist sozusagen der Schutzmechanismus, das nennt man „zentrale Toleranz“, wo einmal das Immunsystem, also die T-Zellen spezifisch, gecheckt werden, dass die nichts Körpereigenes erkennen können und deswegen dem eigenen Körper gefährlich werden können. Jetzt denkt man ja, okay, alles super, dann hat man es geschafft. Autorimmunität ist verhindert. So einfach ist es dann eben doch nicht, weil wenn man das zu rigoros macht, dann würde die Zelle im Körper wiederum gar nichts erkennen können. Und deswegen muss da so ein gewisser Toleranzbereich sein. Und innerhalb dieses Toleranzbereiches können eben Zellen tatsächlich entstehen, die körpereigene Strukturen so ein bisschen erkennen, aber nicht so doll. Und wenn die dann tatsächlich im Körper später diese Strukturen erkennen und dann ungünstige andere Zustände dazukommen, dass zum Beispiel da schon eine Infektion läuft und deswegen da schon eine sehr entzündliche Environment ist, dann kann es sein, dass diese Zellen dann halt doch zufällig gegen diese körpereigenen Strukturen vorgehen. Was auch passieren kann, ist, dass im Thymus manche Sachen, die im Körper vorkommen, einfach nicht dargestellt sind. Eigentlich soll der Thymus das alles zeigen, was im Körper irgendwo sein kann, aber da gibt es manchmal halt auch Fehler. Wenn man sich jetzt vorstellt, so ein Protein wie Insulin zum Beispiel, was ja ganz spezifisch nur in der Bauchspeicheldrüse gemacht wird, was also sozusagen nur an einer Stelle im Körper vorkommt, wenn man da sozusagen Pech hat und der Thymus das nicht besonders gut darstellen kann, dieses Insulin, dann entwischen da auch Zellen, die doch dann irgendwie dieses Insulin in der Bauchspeicheldrüse erkennen und dann die Zellen, die Insulin produzieren, töten und dann kann es zu so was kommen wie Diabetes.

00:16:20: Barbara Strobl Ich würde dann gerne zum Thema Immuntherapie übergehen. Ich nehme mal an, das ist dann ebenfalls sehr, sehr kompliziert, weil wenn man in ein so kompliziert das System eingreifen möchte, muss man ja sicher auch sehr vorsichtig vergehen. Können Sie vielleicht zuerst mal als Grundlage erklären, was eine Immuntherapie überhaupt ist und welche Arten es gibt?

00:16:39: Julia Polansky Unter Immuntherapien versteht man ganz genau die Sache, dass man versucht, so spezifisch wie möglich in die Prozesse des Immunsystems so einzugreifen, dass man einen therapeutischen Effekt bekommt. Das kann an ganz unterschiedlichen Stellen passieren, ganz klassischerweise natürlich in Situationen wie Autoimmunität, wo ja das Immunsystem selber das Problem ist. Also das Immunsystem greift was an, was es nicht soll, zerstört körpereigene, eigentlich gesunde Strukturen und da muss man natürlich eingreifen. Das hat man bisher klassischerweise gemacht über so ganz breitwirkende immunsuppressive Medikation, die im Prinzip das ganze Immunsystem einfach schwächen und dadurch bestimmte Symptome, rheumatische Erkrankungen oder sowas, insgesamt runterdrücken. Das funktioniert irgendwie schon, aber man hat natürlich den starken Nebeneffekt, dass dann das Immunsystem auch seine eigentliche Funktion nicht mehr gut ausführen kann. Und deswegen versucht man jetzt im Rahmen für Immuntherapien, eben sehr viel spezifischer einzugreifen und sehr viel spezifischer zu verstehen, welche Teile dieses komplizierten Immunsystems machen denn jetzt gerade hier ein Problem in dieser Erkrankung und dann eben spezifisch nur diese Teile des Immunsystems anzugreifen, die jetzt gerade ein Problem machen und nicht das Immunsystem als Ganzes.

00:17:53: Barbara Strobl Was passiert denn aktuell im Bereich Forschung und Entwicklung von Immuntherapien?

00:17:59: Julia Polansky Ja, es ist eine sehr spannende Zeit, weil jetzt sehr viele neue Immuntherapien auf den Markt kommen können, weil in den letzten 10, 15 Jahren tatsächlich ein großer Boost hier stattgefunden hat, dass man das Immunsystem jetzt viel besser versteht als früher. Das Immunsystem, weil es so eine komplizierte Aufgabe hat, muss eben auch sehr gut kommunizieren zwischen den Zellen. Also es ist meistens nicht so, dass man jetzt einen Zelltyp hat, nur die T-Zellen und die machen den ganzen Job, sondern normalerweise sind da sehr viel unterschiedliche Immunzellarten beteiligt und die müssen untereinander kommunizieren können. Und diese Kommunikationswege, das wird über so Botenstoffe gemacht, die man zum Beispiel Zytokine nennt, und diese Botenstoffe oder diese Kommunikationswege versucht man zu unterbrechen. Dass man dann zum Beispiel sagt, ah, okay, hier gibt es ein bestimmtes Zytokin, das heißt zum Beispiel TNF-α und das führt dazu, dass eben ganz viele unterschiedliche Immunzellen aktiviert werden in einer Situation, wo es nicht soll. Das heißt, man versucht dann spezifisch genau diesen Kommunikationsweg zu unterdrücken, um genau diese Reaktion, die man jetzt hat und die man nicht haben möchte, weil sie eine Autoimmunreaktion ist, zu unterbrechen. Und da gibt es sehr viele Moleküle, die jetzt getestet wurden, die genau sowas machen können, die spezifisch gegen Zytokin 1, 2, 3, 4, 5 vorgehen können und die man dann eben spezifisch einsetzen kann, um im Idealfall nur die Autoimmunität zu unterdrücken und eben nicht die virusgerichteten, tumorgerichteten Immunreaktionen, die man haben möchte. Und da ist jetzt eben sehr, sehr viel passiert in den letzten Jahren, dass wir jetzt ganz andere Möglichkeiten haben, zum Beispiel Autoimmunitäten zu behandeln in der Klinik mit diesen sogenannten Antikörpern, die eben diese Kommunikationswege blocken. Das ist eine Art, glaube ich, relativ revolutionäre Art. Da kommen jetzt wirklich Dutzende an neuen Molekülen raus und momentan ist der Nachteil jedoch, dass die noch sehr, sehr teuer sind und man, die deswegen nicht als sozusagen erste Behandlungsmethode heranziehen kann oft, aber für wirklich schwer betroffene Patienten und Patientinnen, bei denen schon viele der Standardtherapeutika nicht geholfen haben. Da gibt es jetzt wirklich viel bessere Optionen, diesen Leuten noch zu helfen. Das ist eine Art der Immuntherapie. Dann gibt es natürlich die ganze Situation in der Krebstherapie, wo man ja genau das Gegenteil machen möchte, verglichen zur Autoimmunität. Bei der Krebstherapie hat man ja das Problem, dass der Krebs wächst und eben nicht vom Immunsystemen bekämpft wird, obwohl das eigentlich die Aufgabe des Immunsystems wäre, aber in diesen Situationen offensichtlich hat der Krebs geschafft, das Immunsystem so auszuschalten, dass es den Krebs nicht mehr bekämpft oder das Immunsystem erkennt den Krebs gar nicht als Krebs. Und in diesen Situationen möchten wir das Immunsystem aktivieren. Da möchten wir also dem Immunsystem zeigen, hier doch, also hier musst du jetzt was machen. Und da gibt es eben auch wieder solche Antikörper, die genau das hervorrufen können, dass man den T-Zellen in diesem Fall im Tumor wirklich sagen kann, hier müsst ihr jetzt wirklich loslegen. Das sind diese sogenannten „Checkpoint-Inhibitoren“ und das ist wirklich sehr bahnbrechend gewesen, dass man damit tatsächlich in vielen Indikationen die Krebsbekämpfung und Krebstherapie wesentlich voranbringen konnte. Also da ist wirklich sehr, sehr viel auch noch in der Entstehung und sehr aussichtsreich, dass wir damit viele Erkrankungen wesentlich besser behandeln werden können als wir es momentan können und vielleicht in der Zukunft tatsächlich auch so Sachen wie Knochenbrüche oder andere Sachen, wo wir momentan gar nicht so richtig draufhaben, dass das Immunsystem da auch helfen kann.

00:21:19: Barbara Strobl Und woran genau arbeiten Sie mit Ihrer Forschungsgruppe?“

00:21:23: Julia Polansky Das sind diese Bereiche der sogenannten T-Zell-Therapien, wo man tatsächlich wieder diese Spezifität der T-Zellen ausnutzt, dass die eben sehr spezifisch in bestimmten Reaktionen nur eingreifen können und jetzt nicht insgesamt das Immunsystem beeinflussen. Und da versucht man diese T-Zellen aus dem Körper des Patienten oder der Patientin zu isolieren und die sozusagen zum Beispiel in der Krebstherapie im Labor so zu vermehren und vor allem auch mit einer Spezifität auszustatten, die dann tumorgerichtet ist. Das heißt, man gibt dann diese T-Zellen zurück in den Patienten und die T-Zellen wissen jetzt ganz genau, sie sollen genau diesen Tumor angreifen, nämlich genau diesen Tumor von diesem Patienten. Heutzutage können Krebserkrankungen, vor allem Krebserkrankungen des Blutes, also Leukämien zum Beispiel, gut behandelt werden mit diesem Ansatz. Das war wirklich sehr bahnbrechend wiederum für Patienten, Patientinnen, die vorher die klassischen Therapien wie zum Beispiel Chemotherapie oder sowas, bei denen es nicht geholfen hat, gerade auch bei Kindern. Das war die erste Indikation, dass gerade Kinder sehr schlecht auf die klassischen Krebstherapien angesprochen haben und man den Kindern gar nicht helfen konnte. Und da kann man jetzt mit diesen T-Zelltherapien tatsächlich sehr, sehr viel erreichen. 50% oder so, der Fälle kann man tatsächlich heilen. Man nennt diese Zellen auch CAR-T-Zell-Therapien, hat man vielleicht schon mal gehört. Also da ist wirklich sehr viel Potenzial noch, das auch lange nicht gehoben ist für viele andere Krebserkrankungen auch und auch für ganz andere Erkrankungen. Man hat jetzt festgestellt, dass man mit den gleichen T-Zelltherapien auch zum Beispiel rheumatische Erkrankungen behandeln kann. Von Leuten, die auch „austherapiert“ waren, wie wir das nannten, die also alle Therapeutika, die bisher auf dem Markt sind schon bekommen haben und die haben nicht funktioniert. Und mit diesen T-Zelltherapien entstehen da noch mal ganz neue Möglichkeiten. Also die sind wirklich sehr, sehr wegweisend und meine Arbeitsgruppe forscht auch daran, die weiterzuentwickeln, die besser zu machen. Weil leider natürlich wie immer das jetzt noch nicht alles regelt; bei vielen Krebs-Patienten kommt der Krebs irgendwann zurück. Es gibt immer einen Teil der Patienten, die leider auch auf diese Therapien nicht reagieren. Diese Produkte sind momentan enorm teuer und enorm aufwendig in der Herstellung. Man muss für jeden Patienten, jede Patientin spezifisch ein Produkt herstellen, was dann nur dieser Patient spezifisch bekommen kann. Das heißt, da gibt es einen gewissen Clash momentan noch, was das Potenzial dieser Therapien angeht, dass wir eigentlich momentan in die Richtung denken, wir wollen die am liebsten für alles einsetzen, weil wahrscheinlich können wir damit viel, viel mehr machen, als nur Krebs zu behandeln. Aber andererseits sind diese Therapien so teuer, dass man das gar nicht breit ausrollen kann. Das heißt, es wird auch momentan enorm intensiv dran geforscht, wie man diese Therapien, diese Produkte so herstellen kann, dass sie irgendwie bezahlbar werden.

00:24:08: Barbara Strobl Also, Beispiel von einem Krebspatienten: Man muss zuerst einmal wahrscheinlich eine Krebsprobe entnehmen und sich anschauen, was für Oberflächenstrukturen zum Beispiel dieser Krebs hat oder was für Anknüpfungspunkte man dort findet. Dann entnimmt man die T-Zellen vom Patienten oder der Patientin und versucht, diese so umzubauen, dass sie genau auf diesen Krebs reagieren können, den erkennen können. Dann vermehrt man die noch in vitro und gibt sie dann an den Patienten oder die Patientin zurück. Hab ich das ungefähr richtig verstanden?

00:24:42: Julia Polansky Ja, das ist leider in dieser Art und Weise momentan noch ein bisschen visionär. Ganz so weit sind wir noch nicht. Im Prinzip gibt es da noch eine Lücke. Also, es ist schon ganz richtig, dass heutzutage es schon relativ Standard ist: Der Tumor wird entnommen. Es wird eine Probe entnommen. Und geguckt, was ist denn jetzt sehr spezifisch genau an diesem Tumor und welche spezifischen Therapien können wir genau gegen diesen Tumor einsetzen. Zum Glück haben auch Tumore zum Teil repetitive Strukturen, dass also Sachen sozusagen gefunden werden können, die dann eben nicht nur für einen Patienten funktionieren, sondern für mehrere. Momentan ist es noch schwierig, aus diesen wirklich eigenen Strukturen, die jetzt spezifisch nur dieser eine Tumor hat, direkt einen T-Zell-Rezeptor zu entwickeln, der dann auf die T-Zelle oder in die T-Zelle eingebracht werden kann und dann spezifisch gegen diesen Tumor reagieren würde. Das ist noch enorm aufwendig. Wir hoffen natürlich, dass wir da hinkommen. Was momentan geht, ist entweder, dass man diese Strukturen, die Tumor-spezifisch sind, nimmt und sozusagen als Impfung benutzt. Also, dass man einmal sagt, okay, das ist jetzt spezifisch ein Tumor. Das Immunsystem hat offensichtlich bisher noch nicht kapiert, dass es genau gegen diese Strukturen vorgehen muss. Das heißt, wir impfen, dass diese Person sozusagen mit diesen Strukturen nochmal ganz spezifisch und mit so verstärkenden Mechanismen noch, dass das Immunsystem des Patienten selber merkt, ah, das ist jetzt was Gefährliches, das greif ich jetzt mal an.

00:26:03: Barbara Strobl Sie selber befassen sich ja auch sehr intensiv mit der Epigenetik der T-Zellen. Können Sie uns erst einmal erklären, was Epigenetik ist und auch wie hier der Zusammenhang mit der Immuntherapie ist?

00:26:17: Julia Polansky Ja, die Epigenetik ist eine Struktur im Kern der Zelle, nämlich am Genom, die einen entscheidenden Einfluss auf die Funktion der Zelle hat. Was die meisten Leute ja eher kennen, ist die sogenannte Genetik. Das ist ja sozusagen die Sequenz der DNA, sprich das sind wirklich die Buchstaben, die in die DNA festgeschrieben sind und „Rezeptbuch“ sozusagen ist für jede Zelle, um alles zu produzieren, was sie braucht. Jetzt ist aber so, dass das Genom ist ja mehr oder weniger in jeder Zelle genau gleich. Es ist immer genau das gleiche Rezeptbuch, was jede Zelle hat. Theoretisch kann also jede Zelle alles herstellen, was im ganzen Körper benötigt wird. Das ist ja aber natürlich nicht sinnvoll, weil jede Zelle muss genau das herstellen, was sie braucht, als die Zelle, die sie ist. Also eine Hautzelle muss andere Sachen herstellen als eine Leberzelle oder als eine Immunzelle. Und die Epigenetik ist genau der Mechanismus, der eben sicherstellt, dass genau das passiert, dass genau die Zelle nur die Gene abliest und in Protein umsetzt, die sie braucht. Und das läuft so, dass dieses Genom eine gewisse dreidimensionale Faltung einnehmen, dass nur die Bereiche der DNA, die tatsächlich für die Zelle wichtig sind, frei und zugänglich sind und abgelesen werden können, während alle anderen Gene, die nicht gemacht werden sollen in dieser Zelle, sozusagen stark verpackt sind und irgendwo gelagert werden, wenn man so möchte. Die werden so rausgeschoben an den Rand des Zellkerns und in einer sehr kompakten Struktur möglichst klein im Raum, nur irgendwie gelagert und möglichst so abgeschirmt, dass die Zelle gar nicht auf die Idee kommt und auch nicht die Möglichkeiten hat, diese Gene tatsächlich abzulesen und in Protein umzusetzen. Und diese dreidimensionale Struktur, das nennt man das „Epigenom“, eben nicht das Genom, sondern die Struktur, die über dem Genom liegt, das sogenannte Epigenom, und hat eben ganz wichtige Auswirkungen auf die Zelle, weil diese dreidimensionale Struktur bedingt, was die Zelle machen kann und was nicht. Und das ist, was wir versuchen, eben zu verstehen, für T-Zellen jetzt spezifisch, wie ist dieses Epigenom, diese dreidimensionale Faltung der DNA in der T-Zelle und wie beeinflusst das eben die Funktion der T-Zelle und können wir das irgendwie benutzen? Vielleicht können wir ja Gene finden, die wir jetzt eigentlich gerne in solchen T-Zell-Produkten, die für die Therapie gedacht sind, freischalten würden. Wo wir eigentlich sagen würden, ja, die T-Zelle macht das normalerweise nicht, aber wenn wir die jetzt einsetzen wollen als Therapeutikum gegen Krebs, wäre es eigentlich gut, wenn diese Zelle vielleicht dieses Gen machen könnte, können wir dann dieses Gen freischalten, können wir also die Funktion der Zelle durch Änderungen dieser epigenetischen Struktur verändern und im Idealfall natürlich verbessern für den therapeutischen Einsatz. Und wir untersuchen auch Mechanismen, wo wir versuchen können, ob wir die Funktion der Zelle tatsächlich vielleicht komplett ändern können über solche Mechanismen. Ich habe ja vorher erzählt, wir haben diese T-Zellpopulation, die eher entzündungsfördernd sind, die für viele Prozesse wichtig sind, aber in Autoimmunität zum Beispiel eher schlecht. Können wir denn durch dieses Freilegen oder durch die Aktivierung von bestimmten Genen über diese Änderung der dreidimensionalen Faltung des Genoms die Funktion der Zelle dahingehend ändern, dass sie vielleicht immunsuppressiv wird, dass sie eine regulatorische T-Zelle wird? Also man kann da wirklich sehr viel die Zelle beeinflussen durch Änderungen dieses Epigenoms. Und das ist genau das, was wir untersuchen bei mir in der Arbeitsgruppe. Wir gucken uns also an, ob wir über die Änderungen des Epigenoms, die während dieser Produktionsphase passieren, ob wir die so verbessern und verändern können, dass es tatsächlich hinterher ein besseres Produkt entsteht. Und was wir auch hoffen machen zu können über diese Änderungen des Epigenoms, ist tatsächlich Zellen sozusagen neu herzustellen. Bisher ist es ja so, dass für jeden Patienten, jede Patientin ein eigenes Produkt hergestellt werden muss, aus eigenen Blutzellen von dieser Person. Und das ist eben enorm aufwendig, da ist auch sehr viel Handarbeit noch dabei tatsächlich, dass Leute wirklich im Labor diese Produkte herstellen müssen. Und es wäre natürlich viel schöner, wenn man so ein Zellprodukt sozusagen fertig hätte. Das, wann immer man das braucht, hat man es, holt man es aus dem Regal oder aus dem Tiefkühler und kann es dem Patienten oder der Patientin direkt geben. Weil das wäre natürlich enorm bahnbrechend, wenn man wegkommt von dieser Abhängigkeit von dem Material vom Patienten, um ein ppatientenspezifisches Produkt herzustellen, wäre es natürlich viel besser so ein universelles Therapeutikum, universelles Zellprodukt zu haben, was dann in egal welchen Patienten gegeben werden kann. Und da kommen wiederum auch diese epigenetischen Mechanismen zum Tragen, weil wenn man eine Zelle umprogrammieren möchte von, man ist eine ganz andere Zelle oder soll es eine T-Zelle werden, sind da sehr viele von diesen epigenetischen Mechanismen involviert, tatsächlich diese Umprogrammierung zu machen. Und deswegen hoffen wir, dass wir, wenn wir gut verstehen, was das Epigenom einer T-Zelle ist, eben dieser, sehr hypothetisch, aber egal welche Zelle sozusagen umprogrammieren zu können in eine T-Zelle und dann ein Produkt zu haben, was wir egal in welchen Patienten geben können. Und das würde wirklich Einsatzfähigkeit dieser Zellprodukte enorm erhöhen.

00:31:17: Barbara Strobl Das würde dann auch sozusagen diesen Kostenpunkt, den Sie erwähnt haben, vereinfachen, oder?

00:31:22: Julia Polansky Absolut, das würde die Kosten vereinfachen, es würde die ganze Logistik vereinfachen, die momentan auch nicht einfach ist. Und es würde auch eine Zeitersparnis bringen, weil momentan müssen diese Produkte hergestellt werden. Das dauert auch zwei, drei Wochen. Und zum Teil haben die Patienten nicht viel Zeit.

00:31:37: Barbara Strobl Wir sind eh schon ein bisschen im Thema, aber ich habe mir noch die Frage notiert, was sind denn die wichtigsten ethischen Fragestellungen in ihrem Fachbereich und wo sehen Sie mögliche Risiken oder Gefahren?

00:31:48: Julia Polansky Ja, also gibt ja viele Bedenken sozusagen generell, was diese Manipulation von Zellen angeht. Viele dieser Modifikationen, die in Zellen gemacht werden, ist Gentechnik. Wir müssen sehr spezifisch diese Zellen umprogrammieren und zum Teil nicht immer, aber zum Teil wird dabei eben auch die DANN-Sequenz verändert, was ja generell in der Gesellschaft oft sozusagen Sorgen bereitet. Ich persönlich sehe da kein Risiko oder ein sehr kleines Risiko drin, weil die Mechanismen, die uns zur Verfügung stehen, um eben dieses Genom zu verändern durch diese neuen genetischen Editierungsmechanismen, die es jetzt gibt, sehr, sehr spezifisch geworden sind. Was momentan finde ich ein echtes ethisches Problem ist, ist, dass viele von diesen sehr neuartigen Therapien eben enorme Kosten haben. Und das heißt zwangsläufig, dass nicht jeder Patient oder jede Patientin, die eigentlich profitiert könnte von diesen Therapien in den Genuss dieser Therapien kommen wird. Und da sind wir natürlich hier in Deutschland noch recht gut aufgestellt. Wenn man jetzt weltweit denkt, es ist natürlich unfair, weil einfach ganze Gebiete auf der Welt nie die Chance haben werden, momentan mit diesen Kosten diese Therapien tatsächlich in Anbruch nehmen zu können.

00:33:00: Barbara Strobl Und es wird sich ja ein bisschen an den Unterschied geben, was für eine Art von Immuntherapie man bekommt. Aber wenn man eine Immuntherapie bekommt, was sind denn dann mögliche Nebenwirkungen?

00:33:09: Julia Polansky Genau, die gibt es natürlich. Dadurch, dass man in das Immunsystem eingreift und das eben dieser sehr komplexe Mechanismus ist, kann es sein, dass man unerwünschte Nebenwirkungen hat. Weil diese Mechanismen, die man da versucht zu unterbinden oder auch zu fördern, die haben ja alle einen Sinn. Und wenn man die jetzt ausschaltet, dann kann das zwar gut sein für die eine Situation, zum Beispiel, dass, keine Ahnung, man jetzt keine Psoriasis mehr hat, weil das Immunsystem eben da nicht mehr überreagiert. Es kann aber natürlich auch sein, dass dann zum Beispiel im Darm oder in anderen Stellen am Körper eben auch diese Mechanismen unterdrückt werden, wo man sie aber braucht. Das heißt, man kann theoretisch dann schon empfindlicher werden für bestimmte Infektionen, Pilzinfektionen oder sowas zum Beispiel. Bei den T-Zell-Therapien ist es ganz deutlich, weil diese CD19-Struktur, die man angreift, die eben auf vielen Blutkrebsarten vorhanden ist, tatsächlich auch eine Struktur ist, die auf gesunden Immunzellen vorkommt. Also dieser Blutkrebs sind ja Immunzellen, die diesen Krebs machen, das heißt, man muss die töten. Gleichzeitig tötet man aber auch ein Teil der gesunden Immunzellen mit. In diesem Fall sind jetzt diese B-Zellen, die Antikörper produzieren. Das heißt, die Patienten müssen sozusagen in Kauf nehmen, dass erst mal auch ihre gesunden B-Zellen verschwinden, was natürlich ein immunologisches Problem ist, weil dann hat man keine Antikörper, man kann keine Immunitäten aufbauen, Impfungen funktionieren nicht so gut und so weiter. Verglichen mit, ich sterbe an einem Tumor ist das natürlich was, was man, in so einer Situation in Kauf nehmen kann und muss. Wenn man aber wirklich darüber nachdenkt, dass diese Therapien breit eingesetzt werden sollen in der Zukunft gegebenenfalls für alle möglichen Indikation, dann muss man diese Nebenwirkungen natürlich sehr stark abwägen. Es gibt auch Ansätze, dass man eben diese Immuntherapien vielleicht nicht systemisch appliziert, sprich ins Blut spritzt, also dass die wirklich nur, keine Ahnung, in der Haut oder nur an bestimmten Organen Wirkung entfalten können, damit man dieses Nebenwirkungsrisiko eben minimiert.

00:35:05: Barbara Strobl Dann werfen wir zum Abschluss noch einen Blick in die Zukunft. Welche Entwicklungen im Bereich der Immuntherapien halten Sie derzeit für besonders vielversprechend und mit welchen Fortschritten dürfen wir in absehbare Zeit rechnen?

00:35:19: Julia Polansky Das ist wirklich ein sehr, sehr spannendes Feld zurzeit. Es gab in den letzten Jahrzehnten technologische Entwicklungen, die uns wirklich erlauben, das Immunsystem viel besser und vor allem auch viel schneller gut zu verstehen, verglichen zu vorher. Und das öffnet sozusagen eine ganz neue Tür, um Immuntherapien zu entwickeln. Das heißt, ich erwarte schon, dass in den nächsten 10, 20 Jahren tatsächlich es einen enormen Fortschritt geben wird im Bereich der Immunzell-Therapie. Einerseits gibt es eben diese ganzen unterschiedlichen Antikörper und andere Faktoren, die gegen diese Botenstoffe vorgehen, wo wir, ich denke, immer viel spezifischer verstehen werden, welchen Botenstoff wir spezifisch für welche Erkrankungen am besten inhibieren, um genau diese Erkrankung oder dieses Problem in den Griff zu kriegen, aber eben möglichst wenig das restliche Immunsystem beeinflussen. Da sind jetzt schon sehr viele Sachen auf dem Weg, die in den nächsten Jahren rauskommen werden. Da bleibt die Herausforderung, diese Preisgestaltung. Ich erwarte auf jeden Fall auch noch große Fortschritte im Bereich der T-Zell-Therapie, dass eben diese T-Zell-Produkte und auch die Produktion von diesen T-Zellen sich dramatisch verbessern wird. Ich gehe schon davon aus, dass wir voll automatisierte Prozesse haben werden, das wird trotzdem teuer bleiben, weil es eben noch immer diese patientenspezifischen Produkte bedarf momentan und da gibt es sehr viel Forschung auch dahingehend, wie man das umgehen kann, dass man eben versucht, Zell-Produkte zu entwickeln, die dann egal in welchen Patienten oder Patientin gegeben werden können. Ebenso gibt es viele Ansätze jetzt, diese T-Zellen eben nicht im Labor herstellen zu müssen, sondern gegebenenfalls tatsächlich im Körper. Die T-Zellen sind ja im Körper, die sind eigentlich da. Man muss denen nur im Körper irgendwie sagen, dass sie jetzt spezifisch gegen diesen Tumor vorgehen sollen, und das macht man momentan eben im Labor, weil man da die Methoden zur Verfügung hat. Und es gibt viele Bewegungen und Forschung in die Richtung zu überlegen, wie man das gegebenenfalls auch im Körper erreichen kann. Also, dass wir dieses Einbringen des Antigenrezeptors, was dann dafür zu sorgt, dass die T-Zellen eben sehr spezifisch zum Beispiel gegen einen Tumor vorgehen, können wir diese Antigenrezeptoren eigentlich auch „in vivo“ nennen wir das, also, im Patienten selber den T-Zellen, also einbringen in diese T-Zellen. Und da gibt es auch sehr vielversprechende Ansätze, dass das eventuell möglich ist. So ein bisschen ähnlich wie mit der Covid-Impfung, dass man über ähnliche Mechanismen diesen Antigenrezeptor in den Körper einbringt und der dann spezifisch in T-Zellen so eingebaut wird, dass eben diese T-Zellen die richtige Spezifität dann bekommen. Und es gibt auch andere Ansätze, die ähnliche Sachen machen, wo man sagt, okay, eigentlich vielleicht brauchen wir gar nicht diese Antigenspezifität der T-Zellen, sondern vielleicht können wir sogar, egal welche T-Zelle nehmen, also vielleicht können wir Moleküle schaffen, die tatsächlich eine T-Zelle, egal was sie eigentlich an eigener Spezifität hat, redirecten, also sozusagen so ändern, dass sie dann trotzdem gegen den Tumor vorgeht. Von daher, glaube ich, gibt es da sehr viele unterschiedliche Wege, mir fällt es schwer zu sagen, was als erstes oder letztes kommen wird, aber es gibt auf jeden Fall ein riesiges Potenzial und ich erwarte, dass wir wirklich nicht nur in der Tumortherapie, sondern auf jeden Fall auch Autoimmunität, chronische, inflammatorische Erkrankungen und so weiter. Also wenn man da tatsächlich mit diesen Arten von Immuntherapien weiterkommt und danach sieht es momentan stark aus, hat man einen riesigen Fortschritt.

00:38:32: Barbara Strobl Da bin ich schon sehr gespannt, wie sich das noch weiterentwickeln wird. Ganz herzlichen Dank für das spannende Gespräch, Frau Prof. Polansky.

00:38:40: Julia Polansky Ja, vielen Dank für die Gelegenheit, hat mich sehr gefreut.

00:38:43: Barbara Strobl Das war „Der Code des Lebens“, produziert von GHGA, dem Deutschen Humangenom-Phänomarchiv. Bis zum nächsten Mal!