00:00:00: Annika Henner Bei Origami dürften die meisten von uns erst mal an Papierkraniche denken. Doch was wäre, wenn man statt Papier DNA verwenden könnte? Tatsächlich hat man vor etwa 20 Jahren herausgefunden, dass man DNA falten und damit als physisches Baumaterial nutzen kann – also ganz unabhängig von ihrer eigentlichen biologischen Funktion. Welche Chancen die DNA als Bausubstanz bietet, welche Rolle inzwischen auch die RNA spielt, und wie weit wir damit beim synthetischen Aufbau biologischer Systeme kommen könnten; darüber sprechen wir heute. Willkommen zu einer neuen Folge von „Der Code des Lebens“. Mein Name ist Annika Henner und ich spreche hier jeden Monat mit spannenden Gästen aus der Welt der Genomforschung. Mein heutiger Gast ist Professor Dr. Kerstin Göpfrich. Frau Göpfrich ist Professorin am Zentrum für molekulare Biologie an der Universität Heidelberg. Zudem leitet sie die Forschungsgruppe Biophysical Engineering of Life am Max-Planck-Institut für medizinische Forschung, ebenfalls in Heidelberg. Dort versucht sie mit ihrem Team, mithilfe verschiedener Techniken eine Zelle von Grund auf aufzubauen, sie also synthetisch neu herzustellen. Eines der Verfahren, das bei diesem Vorhaben ganz essentiell ist, ist das sogenannte DNA-Origami. Hallo Kerstin, schön, dass du heute dabei bist.

00:01:34: Prof. Dr. Kerstin Göpfrich Hallo!

00:01:36: Annika Henner Zuerst würde mich interessieren, wann und wie bist du denn zum ersten Mal mit dem Thema DNA-Origami in Berührung gekommen und was begeistert dich so daran?

00:01:47: Prof. Dr. Kerstin Göpfrich Ja, ich glaube, das war vor Beginn meiner Masterarbeit, dass das DNA-Origami Smiley war ja auf dem Nature-Cover im Jahr 2006, also jetzt tatsächlich vor 20 Jahren. Und mein Doktorvater Ulrich Keyser in Cambridge hat dieses Smiley gesehen und hat selbst lange Jahre an Nanoporen geforscht, also kleinen Kanälchen, die in Zellmembranen sitzen. Hat sich gedacht, naja, wenn man so dieses Auge von dem Smiley sieht, dann sieht es doch eigentlich ein bisschen aus wie eine Nanopore. Also könnte man nicht eine Nanopore aus DNA-Origami bauen? Und so wurde irgendwie aus, ja, spielerischer Kunst sozusagen irgendwie tatsächlich eine, ja, eine Idee für eine Anwendung geboren und ich fand das damals einen sehr spannender Gedanken von ihm.

00:02:34: Annika Henner Was ist denn überhaupt DNA-Origami? Also, die DNA dürften die meisten von uns eher klassisch als den „Bauplan des Lebens“ kennen, also als Datenspeicher unserer Erbinformation. Woher kommt die Idee, DNA zu falten und als physisches Baumaterial zu nutzen?

00:02:54: Prof. Dr. Kerstin Göpfrich Ja, ich muss sagen, die Idee, DNA zu falten, ist noch viel älter und zwar geht die zurück auf einen ganz, ganz besonderen Wissenschaftler, Ned Seeman, der inzwischen leider verstorben ist. Der hat… Er erzählt, er hat damals in den 80er Jahren eines von den Bildern von Escher gesehen, wo diese Fische in so kristallförmigen Strukturen angeordnet sind – vielleicht kennt das der eine oder andere – und hat sich gedacht, hm, offensichtlicher Gedanke, was wäre denn, wenn wir die Fische mit DNA ersetzen würden? Er hat selbst in der Kristallographie gearbeitet und hat sich gedacht, hm, könnte man vielleicht Proteine besser kristallisieren, wenn man sie in so einem Art von DNA-Lattice sozusagen anordnen würde. Und ja, so ist irgendwie die Idee geboren, stabile DNA-Gerüste irgendwie zu bauen und DNA als Baumaterial zu verwenden. Und ihm ist dann wirklich gelungen, so stabile DNA-Junctions sozusagen aufzubauen und später, viele, viele Jahre später, dann tatsächlich auch 3D-Gerüste sozusagen, wie man sie zur Kristallographie verwenden könnte. Aber er ist wirklich… ja, diese grundlegende Idee, DNA als Baumaterial zu verwenden, die geht wirklich auf Ned Seeman zurück in den 80er Jahren. Und man muss ja sagen, auch in der Natur ist DNA nicht immer eine Doppelhelix, man denkt zum Beispiel an die Vervielfältigung der DNA, wo DNA ja selbst aufgewunden werden muss und dann, ja, sich andere Organisationsformen bilden. Das heißt, auch die Natur kennt ja DNA-Strukturen, die über die Doppelhelix hinausgehen.

00:04:33: Annika Henner Ich habe mich auch noch gefragt, ob das irgendetwas damit zu tun hat, dass die DNA ja auch im Zellkern gefaltet ist. Ist DNA-Origami irgendwie, ja, von diesem Konzept inspiriert?

00:04:46: Prof. Dr. Kerstin Göpfrich Ja, die Faltung im Zellkern ist grundlegend ein bisschen anders. Also da ist es ja so, dass der Doppelstrang selber durch unter anderem Proteine dicht gepackt wird, sodass dann Strukturen bis hin zu den Chromosomen entstehen. Beim DNA-Origami ist es hingegen so, dass man wirklich sozusagen einen Einzelstrang durch viele kurze Stränge in die gewünschte Form faltet. Trotzdem kann man natürlich sagen, ja auch ein virales Genom, zum Beispiel, es gibt ja auch Viren, die einzelsträngige Genome haben, natürlich sind die dicht gepackt, natürlich sind die auf eine Art und Weise gefaltet. Natürlich könnte man auch das vermutlich Origami nennen. Aber was im klassischen Sinne mit DANN-Origami gemeint ist, ist wirklich die gezielte Faltung der DNA in eine gewünschte Form.

00:05:36: Annika Henner Wenn du von „gezielter Faltung sprichst“ – wie kann man denn überhaupt etwas falten, das so winzig klein ist, dass wir es ja mit dem bloßen Auge gar nicht sehen können?

00:05:47: Prof. Dr. Kerstin Göpfrich Ja, genau, also mit den typischen Methoden wie den eigenen Fingern oder Pinzetten oder so kommt man da natürlich nicht weit, sondern die Faltung von DNA und auch RNA basiert auf Selbstassemblierung, so wie letztlich jede Organisation auf der Nanoskala.

00:06:06: Annika Henner Kurz zur Erklärung: Selbstassemblierung bedeutet, dass sich einzelne Moleküle von selbst zu einer größeren, geordneten Struktur zusammenfügen. Man könnte sagen, die einzelnen Bausteine finden aufgrund ihrer Eigenschaften ganz von selbst zusammen. Das kann man sich in etwa wie bei einem Puzzle vorstellen, bei dem die verschiedenen Teile aufgrund ihrer individuellen Eigenschaften automatisch an die richtige Stelle platziert werden. Und auf der Nanoskala passiert genau das, nur eben mit winzigsten Molekülen wie DNA oder RNA.

00:06:49: Prof. Dr. Kerstin Göpfrich Das heißt, was man letztlich macht, ist man… im Fall von DNA-Origami nimmt man einen Einzelstrang von DNA, der mehrere Tausend Basen lang ist. Und man hat diesen Strang sequenziert, das heißt man kennt die Basensequenz, die Abfolge der Basen, also das genetische Alphabet sozusagen. Und dann beginnt man, kurze Segmente zu designen, zum Beispiel so etwas wie 50 Basen lang oder so, die jeweils komplementär binden können an spezifische Enden an diesem langen Strang. Das heißt, man könnte sich vorstellen, okay, wenn ich jetzt so einen langen Strang in der Mitte einmal zusammenfalten würde, naja, dann muss ich irgendwie die Enden zusammenbringen. Das heißt, ich designe eine 25-Basen-Sequenz, die zu dem einen Ende passt, und eine 25-Basen-Sequenz, die zu dem anderen Ende passt, und mach daraus eine 50-Basen-Sequenz, die letztlich die beiden Enden zusammenbringt. Und mit so vielen so kurzen Stücken kann man einen langen Strang eben in gewünschte Formen falten und dann ist es letztlich Energieminimierung das Prinzipes, was ja dann letztlich zu der Faltung auch führt.

00:07:56: Annika Henner Wie genau funktioniert denn dieser Designprozess, von dem du sprichst? Also kann man einer Software sagen, was für eine Form man haben möchte, oder wie kann man sich das vorstellen?

00:08:07: Prof. Dr. Kerstin Göpfrich Ja, genau, die Vorstellung stimmt, also man muss echt sagen, das DNA Nanotechnologie-, DANN-Origami-Feld hat gerade in seinen Anfängen sehr viel Wert darauf gelegt, Software-Tools zu entwickeln, die auch wirklich der Community sozusagen zur Verfügung stehen. Also es ist wirklich eine schöne Gemeinschaft einfach an Wissenschaftlern, die, ja, das Feld an sich vorantreiben wollen. Und so gibt es eben tatsächlich softwarebasierte Tools, wo man mehr oder weniger sagen kann, das ist die Form, die ich will. Jetzt gibt mir mal eine Liste von Sequenzen, die diese Form herstellen würden, ja, im Wesentlichen. Und dann hat man am Ende normalerweise so 200, 250 kurze DANN-Sequenzen, die man dann tatsächlich online bestellen kann von DNA-Synthesefirmen und dann entsprechend mischen. Und dann faltet sich die gewünschte Struktur letztlich in wässriger Lösung. Ziemlich beeindruckend zu sehen, wenn man dann zur Analysemethode der Wahl übergeht, zum Beispiel dem Rasterkraftmikroskop und auf einmal strahlen einen tausende von DNA-Origami-Smileys an oder -Hasen, -Elefanten, -Krokodile. Ich glaube, es gibt nichts, was nicht gemacht wurde.

00:09:17: Annika Henner In den letzten Jahren hat sich dein Fokus von DANN- eher zum RNA-Origami verschoben. Warum ist das so? Was kann die RNA, was DNA nicht kann?

00:09:29: Prof. Dr. Kerstin Göpfrich Das Schöne bei der RNA ist, dass man das Origami in einem enzymatischen Prozess sozusagen herstellen kann. Also ich habe ja vorhin schon darüber gesprochen, dass bei DNA-Origami bestellt man eben diese Sequenzen, die Sequenzen werden synthetisch hergestellt. Aber das Schöne ist, dass eine RNA eben von der Zelle, einer lebendigen Zelle oder einer synthetischen Zelle, mit nur einem Enzym selbst hergestellt werden kann. Das bedeutet, dass wir eigentlich ein komplett synthetisches De-novo-Gen sozusagen designen können, was dann abgelesen wird von der Polymerase. Und während dem ablesen schon, faltet sich – diesen Prozess nennt man „Transkription“ – faltet sich die RNA in die gewünschte Form. Man nennt diesen Prozess „Co-transkriptionelles Falten“, das ist ein bisschen so wie Proteine sich auch falten würden, wenn sie aus dem Ribosom herauskommen.

00:10:27: Annika Henner Ribosomen sind übrigens winzige, molekulare Maschinen in unseren Zellen, die Proteine herstellen. Sie bestehen unter anderem aus RNA und sind damit ein Beispiel dafür, dass RNA in der Natur nicht nur als Informationsspeicher dient, sondern auch eine räumliche Struktur bilden und damit wichtige Funktionen übernehmen kann.

00:10:52: Prof. Dr. Kerstin Göpfrich So ist es eben so, dass gerade wenn man an synthetische Zellen denkt, synthetische Zellen ihre eigene molekulare Maschinerie aus RNA selbst herstellen können, wenn man sie mit den entsprechenden Bausteinen, nämlich ATP, CTP, UTP und GTP füttert sozusagen, also den… die Nukleobasen entsprechend.

00:11:16: Annika Henner Auf die synthetischen Zellen, die du gerade schon erwähnt hast, kommen wir später noch mal zu sprechen. Ich habe allerdings noch eine Frage zu den Grundlagen und zwar, wie lassen sich diese kleinen Bauwerke aus DNA oder RNA denn lagern und konservieren?

00:11:33: Prof. Dr. Kerstin Göpfrich Ja, lagern, konservieren eigentlich generell wie DNA oder RNA auch. Also DNA-Origami kann man einfach im Kühlschrank bei 4 Grad für, je nach Design immer abhängig, ein paar Tage oder Wochen lagern. Man kann es auch einfrieren und wieder auftauen. Dabei gehen manchmal einige Strukturen kaputt. Aber ein paar Zyklen hält das Origami normalerweise aus. Und man kann es ja immer wieder neu falten, indem man es sozusagen einer… indem man es annealt, also quasi in den Thermocycler packt, und dann erhitzt und runterkühlt. Dann falten sich die Strukturen normalerweise wieder von neu zusammen, außer die DNA wurde irgendwie abgebaut, degradiert, was auf langen Zeitskalen natürlich passieren kann im Lauf von Jahren. RNA-Origami, was Stabilität und Lagerung angeht, ist ziemlich faszinierend. Und zwar, wenn man RNA aus der natürlichen Zelle kennt, denkt man meistens an mRNA, die ja instabil ist, per Definition. Weil wäre sie nicht instabil, könnte die Zelle die Proteinproduktion ja nicht in Raum und Zeit kontrollieren. Das heißt, mRNA muss in der Zelle abgebaut werden und ist eben extrem instabil. RNA-Origami hingegen ist im Großteil doppelsträngig. Und es gibt wenige Enzyme in unserer Welt, die tatsächlich doppelsträngige RNA abbauen. Und deswegen haben wir festgestellt, dass man RNA-Origami tatsächlich sogar bei Raumtemperatur über Tage, zum Teil Wochen lagern kann, ohne dass es abgebaut wird und im Kühlschrank und bei… und im Gefrierschrank natürlich sogar noch länger. Das heißt, diese ganze, wenn man an die mRNA-Vakzine zu Covid-Zeiten denkt, die irgendwie Kühlketten von Minus 80 und so weiter erforderlich gemacht haben und verrückte chemische Modifikationen, um überhaupt stabil genug zu sein, sozusagen, dann ist RNA-Origami bietet da tatsächlich einige Vorteile, die eben auch durch die Faltung zustande kommen, wo einfach die Enden nicht so zugänglich sind. Also, Doppelsträngigkeit und die Zugänglichkeit der Enden, das sind, würde ich sagen, die zwei Faktoren, die RNA-Origami vergleichsweise stabil machen.

00:13:45: Annika Henner Wir wissen jetzt also, dass man die DNA und RNA als physisches Baumaterial nutzen kann, unabhängig von ihrer eigentlichen biologischen Funktion. Aber was kann man in der Praxis dann mit diesen winzigen Bauwerken anfangen? Ganz generell, warum sollte man die DNA oder RNA überhaupt als Baumaterial nutzen? Wo stecken da die Chancen und Potenziale?

00:14:11: Prof. Dr. Kerstin Göpfrich Vielleicht gerade, wenn wir über RNA sprechen, würde ich gerne noch hinzufügen, dass ja auch die Natur RNA durchaus als Baumaterial verwendet. Wenn man zum Beispiel ans Ribosom denkt, eine der faszinierendsten Maschinen in unseren Zellen, ja, ist im Wesentlichen, muss man sagen, aus RNA gebaut, gerade das katalytisch aktive Zentrum, was die Peptide miteinander verbindet und letztlich bei der Proteinproduktion essentiell ist, ist eine Maschinerie aus RNA. Ja, das heißt auch die natürlichen Zellen verwenden RNA durchaus zum Bau von molekularen Maschinen, könnte man sagen. Und im Kontext von der synthetischen Zelle kann man sich natürlich fragen, kann man komplett neue Maschinerien sozusagen auch aus RNA konstruieren. Das ist vielleicht eher die große Frage, die dahintersteht, aber es gibt auch direktere Anwendungen. Eine der ersten Anwendungen von DNA-Origami basiert einfach darauf, dass man sagen kann, man kann auf einmal auf der Nanoskala Sequenz programmierbar bauen. Das bedeutet, dass in einem DNA-Origami jede Position durch die DNA-Sequenz exakt festgelegt ist. Das bedeutet auch, dass man DNA-Origami sozusagen als Gerüst verwenden kann, um andere Moleküle auf einer gewünschten Art und Weise zu positionieren. Ein Beispiel dafür wären einfach Fluorophore, also Moleküle, die quasi leuchten, die man dann als Kalibrationsstandard verwenden kann, wenn man an hochauflösende Mikroskopie denkt. So kann man DNA-Origami sozusagen als Lineal verwenden, als Abstandsmesser. Wenn man zum Beispiel weiß, mein einer Fluorophor ist mit dieser DNA-Sequenz getagt, der wird also genau an dieser Stelle im Origami sitzen und 20 Nanometer entfernt davon sitzt ein zweiter Fluorophor und der ist verbunden mit einem dritten Fluorophor, der beweglich ist. So kann man interessante Strukturen bauen, um wirklich hochauflösende Mikroskopie voranzutreiben. Andere Anwendungen nutzen genau dieses gleiche Gerüst-Prinzip, um beispielsweise Antigene zu positionieren. Also ich denke, eine Klasse von Vakzinen, von denen wir wirklich in den nächsten Jahren noch mehr hören werden, als wir das jetzt schon tun, sind DNA- oder RNA-Origami-Vakzine, weil man eben durch DNA als Baugerüst, Antigene oder potenziell auch Aptamere so positionieren kann, dass sie in einer bestimmten Geometrie auf einer Oberfläche des DNA-Gerüstes präsentiert werden. Wenn jetzt denke man an einen Virus, wo natürlich auch die Antigene in spezifischem Abstand, Valenz, also Anzahl, und Geometrie präsentiert werden, dann kommt natürlich so ein DNA-Origami-Partikel, was Antigene entsprechend positioniert, viel näher an den echten Virus heran und kann deshalb potenziell auch eine bessere Aktivierung der Immunzellen erreichen, als wenn Antigene wie bisher einfach frei in Lösung verabreicht werden. Und deshalb bin ich überzeugt davon, dass gerade in der Immunologie DNA und RNA-Origami, ja, viel erreichen können, gerade wenn es um Krankheiten geht, die, wo zum Beispiel in der Impfung bisher noch sehr… es noch sehr schwierig ist, langanhaltende Immunantworten sozusagen zu erzeugen, die protektiv sind.

00:17:38: Annika Henner Was ist denn bis dato das Größte, was man aus DNA oder RNA gebaut hat?

00:17:45: Prof. Dr. Kerstin Göpfrich Also, da muss man vielleicht unterscheiden. Also, wenn man wirklich sagt, okay, die größten DNA-/RNA-Strukturen, die sozusagen nicht periodisch sind, also wo Elemente sich nicht einfach immer wieder wiederholen, dann kommen wir wirklich in die Größe von sehr großen Viren. Ja, also dann kommen wir auf Größen von hunderten von Nanometern bis hin zur Skala von Mikrometern. Wenn man so eher an periodisch wiederholende Strukturen denkt, dann kann man da sogar darüber hinausgehen und fast makroskopische Materialien aus DNA bauen. Also zum Beispiel DNA oder RNA-Hydrogele wurden schon gebaut, die eben zum Beispiel in der Mechanobiologie zum Einsatz kommen, weil man durch die Sequenzprogrammierbarkeit die mechanischen Eigenschaften dieser Hydrogele sehr gut steuern kann und auch wiederum andere Moleküle an ihnen befestigen, lichtspaltbare Gruppen benutzen, die dann durch Lichtstimulation gewisse zellaktive Stoffe freilassen usw. Das heißt, hier gibt es wirklich viele Möglichkeiten.

00:18:49: Annika Henner Wo würdest du sagen, liegen denn aktuell bei den konkreten Anwendungen noch die Grenzen beim DNA- oder RNA-Origami?

00:19:00: Prof. Dr. Kerstin Göpfrich Ja, also ganz generell muss man sagen, dass RNA-Origami der DNA-Version etwa 20 Jahre fast hinterherhängt. Bisher war es eben so, dass man entsprechend große Strukturen, die man aus DNA bauen kann, aus RNA noch nicht bauen konnte. Ich glaube, wir kommen da jetzt gerade an diese Grenzen und haben auch viel entwickelt, auch in unserer Gruppe, was Software-Tools angeht. Das heißt, ich hoffe, dass wir da kurz vor größeren Durchbrüchen stehen auch auf der RNA-Seite, aber die RNA hinkt eben deutlich hinterher. Ja, wenn es um Anwendungen geht, klar, was immer noch Problem ist, ist zum Beispiel Stabilität so zu tunen, wie man es exakt braucht. Dann, wenn es um den Bau von dynamischen Strukturen geht, die wirklich eben nicht nur statische scaffolds oder Gerüstet sind, sondern wirklich aktive Funktionen ausführen, dann gibt es sicherlich auch noch viele, viele Möglichkeiten, die wenig exploriert sind.

00:19:57: Annika Henner Du hast es ja jetzt schon ein bisschen angedeutet und ich würde jetzt gern auf das zu sprechen kommen, woran du und deine Gruppe konkret arbeitet und zwar auf die Konstruktion von komplexen biologischen Systemen, beziehungsweise einer synthetischen Zelle. Wie kann man sich das vorstellen? Also, was macht ihr da?

00:20:19: Prof. Dr. Kerstin Göpfrich Ja, also der neugiergetriebene Teil unserer Forschung sozusagen beschäftigt sich wirklich mit der Frage, ist es möglich, ein sich selbst replizierendes, evolvierendes, chemisches System im Labor aus molekularen Bestandteilen von Grund auf neu zusammenzusetzen? Man nenne das „künstliche Zelle“, man nenne das „Leben“, man nenne das „ein sich selbst replizierendes, evolvierendes System“. Das ist worum es uns geht. Und ich finde das wahnsinnig spannend, weil eben wenn man sich die Natur anschaut, dann ist es, finde ich, einfach so faszinierend, wie unterschiedliche Lösungen die Natur entwickelt hat für Probleme von Carbon Capture, also quasi die Bindung von CO2, bis hin zu, ja, bis hin zu Pathogenen in unseren Körpern, Immunzellen, die also letztlich von demselben gemeinsamen Vorfahren hat die Natur Lösungen entwickelt, die weit über das hinausgehen, was wir aktuell mit Engineering erreichen können. Und ich finde es sehr, sehr faszinierend sich zu überlegen, na ja, eigentlich gibt es aber ganz viele Lösungen, die die Natur nie hat explorieren können, einfach aufgrund dessen, dass jede Folgegeneration, jede Tochtergeneration wieder überlebensfähig sein muss. Das heißt, es gibt einen riesigen Teil der evolutionären Landschaft, die von der Natur nie exploriert worden ist. Und wenn wir jetzt sagen, okay, wir beginnen, Leben von Grund auf neu herzustellen, sozusagen, wir setzen uns in ein ganz neues Energieminium auf dieser unendlich großen evolutionären Landschaft, dann denke ich, dass wir ganz neue Lösungen entwickeln können. Und unser Ansatz ist eben so ein bisschen ein, ja, ich würde sagen, ein Mittelweg zwischen Leben so nachzubauen, wie es zu Ursprüngen, zu den Ursprüngen von Leben auf unserer Erde entstanden ist und dem zellulären Leben, wie es heute existiert. Beide Strömungen, sozusagen, gibt es in der synthetischen Biologie. Und wir mit RNA-Origami sitzen irgendwie so in der Mitte. Also, man muss eben sagen, RNA hat ja sehr wahrscheinlich eine zentrale Rolle gespielt bei der Entstehung von Leben auf unsere Planeten, weil sie sowohl Erbinformation speichern konnte als auch eben katalytische Funktionen ausführen. Das heißt, diese RNA-Welthypothese kann man natürlich versuchen, im Labor nachzubauen. Und wir gehen eben den Schritt weiter, dass wir sagen, okay, wir nehmen nicht nur RNA, sondern wir nehmen durchaus DNA als Erbinformationsspeicher, bauen dann aber unsere eigene molekulare Maschinerie aus RNA, die eben kodiert ist von der DNA. Dadurch entkoppeln wir sozusagen Erbinformation und Funktion. Und das gibt uns gleich Zugang zu einer viel größeren evolutionären Landschaft, als wenn wir das nicht tun würden. Aber gleichzeitig umgehen wir sozusagen diese große Komplexität, die in dem Translationsprozess steckt, nämlich der Übersetzung von RNA hin zu Protein. Das braucht nämlich 150 Komponenten, die nur für diesen Translationsprozess zuständig sind. Der ist super komplex und deswegen ein komplett autonomes, sich selbst replizierendes, evolvierendes System, basierend auf DNA, RNA und Protein zu bauen ist ein super spannender Ansatz, aber eben, ja, auch ziemlich komplex. Und deswegen wählen wir eben diesen Weg, dass sie sagen, hey, wir bauen unsere eigene molekulare Maschinerie aus RNA-Origami. Und wer weiß, vielleicht können wir irgendwann die Stücke zusammensetzen und wirklich ein komplett de-novo synthetisches Genom bauen, was für Bausteine kodiert, die die Zelle wachsen lassen und die Zelle teilen lassen. Und dann hätten wir sozusagen den Grundstock für ein System, was sich durch Evolution selbst verbessern, hoffentlich, und zu spannenden neuen Eigenschaften führen könnte. Und wenn nicht, dann haben wir hoffentlich RNA-Bausteine, die Einsatz anderswo finden könnten, so wie in Therapeutika zum Beispiel.

00:24:18: Annika Henner Warum baut ihr denn nicht bestehende, natürliche Zellen um? Also, warum verfolgt ihr so einen Bottom-Up-Ansatz, wo ihr von Grund auf etwas neu konstruiert?

00:24:30: Prof. Dr. Kerstin Göpfrich Ja, der Top-Down-Ansatz, also, diese Idee, Zellen umzubauen, ihnen gewünschte Eigenschaften zu geben, also die klassische synthetische Biologie sozusagen, ist natürlich ein großes Forschungsfeld, was mega spannend ist und glaube ich auch, ja, großes, großes Potenzial hat. Allerdings muss man natürlich einfach sagen, also, die Antwort ist für mich zweigeteilt. Zum einen ist einfach meine Neugier zu groß und zu sagen, hey, wir haben nur ein Beispiel für die Entstehung von Leben auf unserem Planeten und n gleich eins ist nie befriedigend für einen Naturwissenschaftler und ja, lässt sich einfach so ein System von Grund auf neu bauen. Und klar, wenn man mit einem bestehenden System anfängt, kann man diese Frage einfach mich auf die gleiche Art und Weise beantworten. Und deswegen ist Neugier die eine Antwort. Die andere Antwort ist natürlich, na ja, eine bestehende Zelle hat immer Mechanismen zur Deregulation. Ja, sitzt letztlich in einem evolutionären Minimum sozusagen, wo eben gewisse Lösungen vielleicht einfach nicht erreichbar sind. Ja, also, wenn wir von Grund auf neu anfangen, dann haben wir eben die komplette Freiheit, neue Wege letztlich zu gehen. Und ich will auf keinen Fall sagen, dass das eine besser ist als das andere. Ich finde beide Forschungszweige super spannend. Für mich, ich finde eben diesen Bottom-up-Weg einfach so, ja… meine Neugier, was die großen Fragen dieser Menschheit angeht.

00:25:57: Annika Henner Was würdest du sagen, wie lebendig sind denn die Zellen, die ihr da aktuell erforscht beziehungsweise konstruiert? Und woran tüftelt ihr aktuell noch?

00:26:07: Prof. Dr. Kerstin Göpfrich Ich finde es super spannend und super schön, dass du fragst „wie lebendig“, weil das ist sehr ungewöhnlich. Normalerweise würde man sagen – lebendig ja oder lebendig nein. Und tatsächlich ist es aber so, dass wir in dem Feld inzwischen sehr oft von dem „Grad der Lebendigkeit“ sprechen und gar nicht unbedingt von schwarz und weiß sozusagen. Ja, und so kann man eben sagen, dass, naja, etwas, was einen hohen Grad der Lebendigkeit hat, ist beispielsweise sehr autonom wie eine Zelle, ein Bakterium oder so. Aber schon wenn wir uns Bakterien anschauen, gibt es eben Bakterien, die nicht komplett autonom sind. Die beispielsweise Lipide von außen aufnehmen müssen, Fette, weil sie keinen eigenen Fettstoffwechsel haben und so weiter. Ja, das heißt, da ist schon eine größere Abhängigkeit von der Umgebung da und so weiter. Und Viren zum Beispiel brauchen eine komplette Zelle, also ein anderes lebendiges System, um sich selbst replizieren zu können. Das heißt, die haben vielleicht einen noch niedrigeren, deutlich niedrigeren Grad der Lebendigkeit, aber sie haben die Fähigkeit zur Replikation und Evolution. Das heißt, irgendwie fällt es sehr schwer, eine schwarz-weiß Grenze zu definieren. Und was wir mit unseren synthetischen Zellen versuchen, ist eben wirklich ein Minimalsystem zu bauen, zu konstruieren, was die Fähigkeit zur Selbstreplikation und Evolution hat, sodass es dann Schritt für Schritt durch einen evolutionären Prozess weniger und weniger auf Input von der Umgebung oder von dem Wissenschaftler sozusagen angewiesen ist. Ich denke, was wir schon erreicht haben, ist einige dieser Eigenschaften in Isolation, also zum Beispiel Vesikel, die sich von selbst teilen können, also künstliche Zellhüllen, Vesikel, die wachsen können. Aber letztlich diese Eigenschaften zusammensetzen, zu orchestrieren und genetisch zu kodieren, sodass ein Evolutionsprozess sie wirklich von selber verbessern kann, das ist das große, noch ausstehende Ziel. Und dann kann man sich natürlich fragen: Wohin soll denn die Evolution gehen? Ja, also könnten wir zum Beispiel einen synthetischen Immuneffektor evolvieren, der eben an Krebszellen, anderen Zellen andocken kann und dann eine entsprechende Immunantwort auslösen. Natürlich kann man sich dann überlegen, wohin soll das Ganze gehen. Und unser Credo ist immer, wir machen alles durch Engineering, wo wir Strukturfunktionszusammenhänge kennen und wir lassen Evolution sozusagen alles andere machen, wenn wir nicht mehr genau wissen, wie Struktur und Funktion eigentlich zusammenhängen.

00:28:37: Annika Henner Wenn wir darüber sprechen, Zellen von Grund auf neu aufzubauen, dann landet man ja auch schnell bei Fragen, die über reine Biologie und Machbarkeit hinausgehen, denn nicht alle sehen diese Art von Forschung nur als technischen Fortschritt. Manche Menschen verbinden damit ja auch grundlegende ethische Bedenken. Wenn man im Labor etwas erschafft, das sich teilt und Stoffwechsel betreibt, wo, findest du, dass eine Maschine aufhört und Leben anfängt? Wann ist in deinen Augen etwas lebendig? Du hast schon ein bisschen angedeutet, dass man das in Graden bestimmen kann. Kannst du das noch etwas genauer ausführen?

00:29:19: Prof. Dr. Kerstin Göpfrich Ja, also erstmal, klar, diese ethische Dimension der Forschung ist omnipräsent und es ist absolut valide, sich darüber Gedanken zu machen und das müssen wir tun und das tun wir auch. In unseren Konsortien sind immer Philosophen, Ethiker beteiligt, die sich mit solchen Fragestellungen, genau solchen Fragestellungen auseinandersetzen, aber eben auch mit unserer Kommunikation, weil, ja, am Ende spielen wir mit Molekülen. Wir arbeiten nicht an lebenden Systemen, das heißt, man könnte sich durchaus fragen, ist es nicht ethisch noch bedenklicher, Leben, wie es ist, zu manipulieren, anstatt sehr einfache molekulare Systeme zusammenzusetzen? Das heißt, hier steckt auch viel, ja, einfach Missverständnisse über die Art und Weise, wie wir kommunizieren, drin und da müssen auch wir als Wissenschaftler, denke ich, einfach viel, viel lernen, wie wir mit Sprache umgehen. Trotzdem ist natürlich diese ethische Dimension super spannend, also auch für mich, ich spreche wahnsinnig gern… Ich hatte ein ganz spannendes Gespräch im Vatikan, wo wir bei einer Engineering Life Konferenz uns mit der Pontifical Academy of Life eben getroffen haben und diese Konferenz gemeinsam ausgerichtet haben und ja, da gab es tatsächlich einen Priester, der… dessen Promotionsthema war „Is it possible to create life in a lab?“ Genau sich mit diesem Thema aus einer theologischen Sicht zusammengesetzt hat und ich habe mich sehr lange mit ihm unterhalten und er hat erst mal gemeint: „Naja, das ist ja gar nicht möglich, Leben zu erschaffen.“ Und dann habe ich gesagt: „Naja, und was ist, wenn ich dich jetzt frage, ist es möglich, ein sich selbst replizierendes, evolvierendes System zu erschaffen?“ Dann hat er gesagt: „Ja klar.“ Und dann habe ich, also so haben wir gemerkt, dass wir letztlich einfach über verschiedene Dinge gesprochen haben. Für ihn war das nicht Leben, für ihn ist Leben das, was Gott erschaffen hat, das, was die Natur um uns herum ist, ja, das ist für ihn Leben, während ein künstlich hergestelltes, komplett synthetisches, sich selbst replizierendes, evolvierendes System, ja, für ihn einfach in eine andere Kategorie fällt. Und ja, dann habe ich ihn gefragt, ja: „Denkst du, wir spielen Gott?“ Er hat nur gelacht und hat gesagt: „Viel Erfolg, niemand kann Gott spielen“ und Gott ist so groß und mächtig, dass das für ihn die Frage überhaupt gar nicht aufkommt, während interessanterweise diese Frage in der Gesellschaft doch immer wieder aufkommt und ich das immer wieder bei öffentlichen Vorträgen auch gefragt werde, spielst du nicht Gott? Ja, insofern ganz interessant darüber, über diese unterschiedlichen Dimensionen nachzudenken. Praktisch gesprochen, ich denke, was ganz klar ist, ist, dass sobald wir ein sich selbst replizierendes, evolvierendes System haben oder an der Schwelle dahin sind, müssen Biosicherheitsregeln, die es ja schon gibt, die eben für Leben, wie wir es kennen, existieren, auch für synthetisches Leben angewendet werden. Also es gibt ja diese S1, S2, S3 Kategorien, wo es eben darum… um Containment sozusagen geht, also dass eben solche synthetisch modifizierten Organismen nicht in die Umwelt gelangen und genau solche Regeln, die es ja schon gibt, müssen dann eben zum richtigen Zeitpunkt auch auf unsere Systeme Anwendung finden. Ich denke, das wäre auf jeden Fall eine wichtige Voraussetzung dafür, dass diese Forschung sicher betrieben wird. Und ja, Forschung ist immer dual use. Ich hoffe, wir als Menschheit entscheiden uns, Fortschritt auf gute Art und Weise einzusetzen.

00:32:54: Annika Henner Zum Abschluss würde ich gerne noch einen Blick in die Zukunft werfen und dich auch nach deiner persönlichen Einschätzung fragen: Was glaubst du, wie wird sich die Arbeit mit und an DNA- beziehungsweise RNA-Origami in den nächsten Jahren verändern? Und was sind derzeit die spannendsten Entwicklungen und welche Fortschritte können wir in naher Zukunft wahrscheinlich schon sehen?

00:33:18: Prof. Dr. Kerstin Göpfrich Ja, ich habe vorhin schon angesprochen, also ich glaube Anwendungen in der Immunologie, also DNA-, RNA-Origami-Vakzine, das ist wirklich was, was ich hoffe, dass wir zu einem entsprechenden Level vorantreiben können, dass es den Weg in die Klinik auch findet. Darüber hinaus, was mich einfach super fasziniert und was ich super spannend finde, wäre wirklich der Bau von molekularen Maschinen, die, ja, komplett new to nature, die die Natur noch nie gesehen hat, aber die eben interessante Funktionen auf der Nanoskala sozusagen ausführen können. Ich meine, man überlege sich, das Ribosom ist quasi ein 3D-Drucker für Proteine. Man stelle sich vor, man könnte irgendwie, ja, einen 3D-Drucker für irgendwas bauen aus molekularen Maschinen, aus RNA, die ja in künstlichen Zellen zum Einsatz kommen und interessante Prozesse steuern. Das ist die neugiergetriebene Antwort auf deine Frage vielleicht.

00:34:16: Annika Henner Du hast es wahrscheinlich gerade schon vorweggenommen, aber gibt es denn irgendetwas Bestimmtes, von dem du hoffst, dass du es selbst eines Tages mithilfe dieser Technik konstruieren kannst?

00:34:28: Prof. Dr. Kerstin Göpfrich Ja, also ganz generell, ich finde es einfach super spannend, dabei zu sein als Forscherin sozusagen, wie sich die Grenzen menschlichen Wissens kontinuierlich verschieben, das zu erleben, schon was irgendwie während meinem PhD möglich war. Ich bin jetzt noch nicht so alt, aber was während meinem PhD möglich war, verglichen mit, was jetzt möglich ist, schon allein, wenn es um DNA-Synthese geht. Also letztlich die Grundlage für all das, was wir tun, ist einfach super faszinierend und man lernt… man hat das Privileg, jeden Tag dazulernen zu dürfen. Ja, ich hätte mir das Thema nicht ausgesucht, wenn ich nicht auch irgendwie es gerne erreichen würde, zu sagen, hey, bis zu meiner Rente schaffen wir es, an sich selbst replizierendes, evolvierendes System zu bauen. Das finde ich super spannend. Und wenn dann irgendwie die Werkzeuge, die wir dabei entwickeln, nämlich zum Beispiel RNA-Origami Designtools und so weiter, noch Anwendungen in der Medizin finden oder zumindest dahingehen, ja, dann… das würde mich sehr glücklich machen.

00:35:29: Annika Henner Zuletzt vielleicht noch ein bisschen was Philosophisches: Ihr versucht ja letztlich, Bausteine des Lebens, also Zellen, neu zu konstruieren. Was, würdest du sagen, hast du durch DNA- beziehungsweise RNA-Origami über das Leben gelernt? Hat sich vielleicht auch durch deine Arbeit dein persönlicher Blick darauf, was Leben bedeutet, verändert?

00:35:54: Prof. Dr. Kerstin Göpfrich Ja, also definitiv diese Realisierung, dass, ja, Leben vielleicht nicht unbedingt schwarz-weiß ist, wie viel grau es gibt, aber auch einfach zu sehen, wie komplex die Natur ist. Wie komplex eine Zelle ist. Zum Teil, ja, evolutionärer Ballast, zum Teil, ja und sich einfach zu fragen, was ist denn hier das Minimum, ja. Also ich denke, je mehr man an Leben forscht und an der Zelle als kleinster Baustein, desto mehr ist man fasziniert, dass es überhaupt funktionieren kann. Ja, also eigentlich müsste doch so viel schiefgehen, weil wenn so viele Prozesse kontinuierlich gemeinsam orchestriert werden müssen… wir sehen das jeden Tag, wie viel schiefgehen kann, wenn wir nur einfachste Bausteine bauen. Ja, dass es doch irgendwie auf eine Art und Weise, ja, humbling ist, sozusagen, zu sehen, wie die Natur das schafft.

00:36:52: Annika Henner Liebe Kerstin, ganz herzlichen Dank für dieses spannende Gespräch.

00:36:57: Prof. Dr. Kerstin Göpfrich Danke dir.

00:36:59: Annika Henner Das war „Der Code des Lebens“, produziert von GHGA, dem Deutschen Humangenom-Phänomenarchiv. Bis zum nächsten Mal.